Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dla ambroksolu chlorowodorku wykazują korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej zawartej w preparacie Flavamed 60 mg. Badania na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły kompleksowych informacji dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności po podawaniu wielokrotnym, potencjalnego wpływu na reprodukcję oraz właściwości genotoksycznych i rakotwórczych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Ambroksolu chlorowodorek charakteryzuje się niskim wskaźnikiem toksyczności ostrej, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa substancji czynnej. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych (poziom bez obserwowanego działania niepożądanego, NOAEL) przy następujących dawkach:²

• 150 mg/kg mc./dobę u myszy (okres badania: 4 tygodnie) – nie stwierdzono działań niepożądanych
• 50 mg/kg mc./dobę u szczurów (okres badania: 52 i 78 tygodni) – nie zaobserwowano działań toksycznych
• 40 mg/kg mc./dobę u królików (okres badania: 26 tygodni) – brak objawów toksyczności
• 10 mg/kg mc./dobę u psów (okres badania: 52 tygodnie) – brak działań niepożądanych

Co szczególnie istotne, w żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono toksycznego działania ambroksolu chlorowodorku na narządy docelowe, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa tej substancji.³

Toksyczność po podaniu dożylnym

Przeprowadzono również badania toksyczności po podaniu dożylnym ambroksolu chlorowodorku, które wykazały podobnie korzystny profil bezpieczeństwa jak przy podaniu doustnym. Badania te obejmowały:⁴

• Szczury otrzymujące dożylnie ambroksolu chlorowodorek przez 4 tygodnie w dawkach 4, 16 i 64 mg/kg mc./dobę
• Psy otrzymujące dożylnie ambroksolu chlorowodorek przez 4 tygodnie w dawkach 45, 90 i 120 mg/kg mc./dobę (wlew 3 godziny/dobę)

W żadnym z tych badań nie wykazano ciężkiej toksyczności, zarówno miejscowej jak i ogólnoustrojowej. Nie zaobserwowano również istotnych zmian histopatologicznych. Warto podkreślić, że wszystkie obserwowane działania niepożądane miały charakter odwracalny, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania ambroksolu chlorowodorku.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały negatywnego wpływu ambroksolu chlorowodorku na rozrodczość. Szczegółowe obserwacje obejmowały:⁶

• Brak działania embriotoksycznego i teratogennego po podaniu doustnym:
  • u szczurów w dawkach do 3000 mg/kg mc./dobę
  • u królików w dawkach do 200 mg/kg mc./dobę
• Brak wpływu na płodność samic i samców szczura przy dawkach do 500 mg/kg mc./dobę

W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego ustalono, że poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) u potomstwa wynosił 50 mg/kg mc./dobę. Odnotowano, że ambroksolu chlorowodorek w dawce 500 mg/kg mc./dobę wykazywał niewielkie działanie toksyczne zarówno u samic, jak i ich potomstwa. Objawami tej toksyczności były wolniejszy przyrost masy ciała oraz mniejsza liczebność miotu.⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość

Kompleksowe badania potencjału genotoksycznego ambroksolu chlorowodorku obejmowały testy in vitro oraz in vivo:⁸

• Badania in vitro:
  • test Amesa – wynik negatywny
  • test aberracji chromosomowych – wynik negatywny
• Badania in vivo:
  • test mikrojądrowy u myszy – wynik negatywny

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało mutagennego działania ambroksolu chlorowodorku, co świadczy o braku potencjalnego ryzyka genotoksycznego przy stosowaniu tego związku.⁹

Długoterminowe badania rakotwórczości, w których ambroksolu chlorowodorek podawano z dietą, również wykazały brak potencjału rakotwórczego tej substancji:¹⁰

• U myszy: dawki 50, 200 i 800 mg/kg mc./dobę podawane przez 105 tygodni
• U szczurów: dawki 65, 250 i 1000 mg/kg mc./dobę podawane przez 116 tygodni

W żadnym z tych badań nie stwierdzono działania rakotwórczego ambroksolu chlorowodorku, co dodatkowo potwierdza długoterminowe bezpieczeństwo tej substancji czynnej.¹¹