Działania niepożądane fingolimodu – kompleksowa charakterystyka bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa fingolimodu został ustalony na podstawie badań klinicznych FREEDOMS i FREEDOMS II oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane pochodzą zarówno ze zgłoszeń spontanicznych, jak i danych z piśmiennictwa. Podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg zaobserwowano szereg działań niepożądanych o różnej częstości występowania i nasileniu, które należy uwzględnić podczas terapii pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano według następującej konwencji:

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

²

Szczegółowa lista działań niepożądanych

* Niezgłaszane w badaniach FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS. Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.
** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu.
*** Działania niepożądane leku pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa.
**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych.³

Szczegółowe opisy wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

Całkowita częstość zakażeń u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg (65,1%) była porównywalna do placebo. Pacjenci leczeni fingolimodem wykazywali jednak większą podatność na zakażenia dolnych dróg oddechowych, szczególnie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami. Odnotowano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami o przebiegu śmiertelnym, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg.⁴

W okresie po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano zakażenia oportunistyczne wywołane przez:

• wirusy – wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirus JC (Johna Cunninghama) prowadzący do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), wirus opryszczki pospolitej (HSV)
• grzyby – kryptokoki, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych
• bakterie – atypowe mykobakterie

Niektóre z tych zakażeń miały przebieg śmiertelny.⁵

Podczas stosowania fingolimodu odnotowano również przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).⁶

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg i u 1,1% pacjentów otrzymujących dawkę 1,25 mg. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. U części pacjentów obrzęk plamki objawiał się niewyraźnym widzeniem lub pogorszeniem ostrości wzroku, natomiast u innych przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowych badań okulistycznych.

Obrzęk plamki zazwyczaj ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie przeprowadzono oceny ryzyka nawrotu po ponownym rozpoczęciu terapii.⁷

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca oraz może wiązać się ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, ze średnim zmniejszeniem o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg.⁸

U pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę, a u dzieci i młodzieży poniżej 50 uderzeń na minutę. Średnia częstość akcji serca powracała do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.⁹

Bradykardia była przeważnie bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak:

• niedociśnienie
• zawroty głowy
• uczucie zmęczenia
• kołatanie serca

Objawy te ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹⁰

Zaburzenia przewodzenia

W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych po rozpoczęciu leczenia fingolimodem wykrywano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG). Występował on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów otrzymujących interferon beta-1a domięśniowo oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w zalecanej dawce 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji po podaniu pierwszej dawki.¹²

Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były przeważnie przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jednak odnotowano przypadek pacjenta leczonego fingolimodem w dawce 0,5 mg, któremu podano izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.¹³

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona ze względu na jednoczesne stosowanie innych leków i/lub istniejące choroby współistniejące. Związek przyczynowy między tymi zdarzeniami a fingolimodem pozostaje niepewny.¹⁴

Ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim zwiększeniem ciśnienia krwi o około 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego i około 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego, obserwowanym po miesiącu od rozpoczęcia terapii. Wzrost ten utrzymywał się podczas kontynuowania leczenia.¹⁵

Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia terapii, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub przerwania leczenia fingolimodem.¹⁶

Czynność wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem obserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥3× górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów ≥5× GGN.¹⁷

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia obserwowano ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem. Zwiększoną aktywność ALT odnotowywano przez cały okres leczenia, chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy.¹⁸

Aktywność ALT w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. U niewielkiej grupy pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5× GGN, którzy kontynuowali terapię, aktywność enzymów normalizowała się po około 5 miesiącach.¹⁹

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych z zastosowaniem fingolimodu w wyższych dawkach (1,25 mg lub 5,0 mg) odnotowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, takie jak:

• Udary niedokrwienne i krwotoczne
• Nietypowe zaburzenia neurologiczne zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM)

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, zgłaszano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu.²⁰

Zaburzenia naczyniowe

U pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 mg) odnotowano rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych.²¹

Układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca terapii, obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) oraz zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegało stabilizacji. W 24. miesiącu leczenia obserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie przewidywanej FEV1 o 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo
• Zmniejszenie DLCO o 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo

Różnice te zanikały po zakończeniu leczenia.²²

Chłoniaki

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zaobserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była wyższa niż oczekiwana w populacji ogólnej.²³

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano również przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²⁴

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. HPS to rzadka choroba opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był ogólnie podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym zaobserwowano jednak więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w tej grupie pacjentów ze względu na ograniczoną wiedzę dostępną z badań klinicznych.²⁶

W badaniu pediatrycznym przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.²⁷

Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują częściej. Zaburzenia te zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²⁸

U pacjentów pediatrycznych stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.²⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

• Al. Jerozolimskie 181C
• PL-02 222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

³⁰

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.³¹