Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Richter 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały określone na podstawie danych pochodzących od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Fosforan fingolimodu został zidentyfikowany jako farmakologicznie czynny metabolit odpowiedzialny za skuteczność leku.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z czasem osiągania maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki, sięgający ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia fingolimodu we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w okresie 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę fingolimodu. Maksymalne stężenie (Cmax) fosforanu fingolimodu ulega nieznacznemu zmniejszeniu o 34% podczas przyjmowania z posiłkiem, jednak pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) pozostaje niezmienione. Z tego powodu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Dla fosforanu fingolimodu odsetek ten jest znacznie niższy i wynosi 99%).⁴

Fingolimod szeroko przenika do tkanek, co potwierdzają badania wykazujące dużą objętość dystrybucji wynoszącą około 1 200±260 litrów. Badanie z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu, przeprowadzone u czterech zdrowych ochotników, potwierdziło przenikanie fingolimodu do tkanki mózgowej. W badaniu przeprowadzonym wśród 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, zmierzono stężenie fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie. Stężenie to było około 10 000 razy niższe niż podana dawka doustna.⁵

Metabolizm

U ludzi fingolimod ulega przekształceniu w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Główny szlak eliminacji fingolimodu przebiega poprzez biotransformację oksydacyjną, która jest katalizowana przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2, choć prawdopodobnie udział w tym procesie mają również inne izoenzymy. W wyniku degradacji powstają nieaktywne metabolity, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Identyfikacja głównego enzymu zaangażowanego w metabolizm fingolimodu wskazuje na rolę zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopem [¹⁴C], głównymi składnikami wykrytymi we krwi, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, były: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Są natomiast głównymi składnikami wykrywanymi w kale, jednak każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% podanej dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowa farmakokinetyka

Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu wykazuje liniowy wzrost proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co potwierdza charakterystykę liniową farmakokinetyki leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i pochodzenie etniczne

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje różnic w zależności od płci czy pochodzenia etnicznego pacjentów. Nie obserwowano również różnic w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano specyficzne zmiany parametrów farmakokinetycznych fingolimodu, zależne od stopnia niewydolności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg skali Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w maksymalnym stężeniu (Cmax) fingolimodu.
• Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) fingolimodu zwiększyło się o 12%, 44% i 103% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, natomiast AUC nie ulegało znaczącym zmianom.
• Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

¹²

Okres półtrwania fingolimodu również ulega zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby pozorny okres półtrwania nie ulega zmianie, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%.¹³

Ze względu na zmiany farmakokinetyczne w tej grupie pacjentów, fingolimod nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy również zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne i doświadczenie kliniczne dotyczące zastosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) obserwowano wzrost stężenia fosforanu fingolimodu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁶

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu, w porównaniu do stężenia fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁷

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁸