Właściwości farmakodynamiczne
Fingolimod Richter 0,5 mg

Mechanizm działania fingolimodu

Fingolimod należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Jego mechanizm działania opiera się na modulacji receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), co prowadzi do swoistej redystrybucji limfocytów w organizmie pacjenta.¹

Proces farmakodynamiczny rozpoczyna się od metabolizowania fingolimodu przez kinazę sfingozynową, w wyniku czego powstaje aktywny metabolit – fosforan fingolimodu. Ta substancja wykazuje wysokie powinowactwo do receptora S1P, wiążąc się z nim już w stężeniach nanomolarnych. Co istotne, fosforan fingolimodu z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, umożliwiając oddziaływanie również na receptory S1P zlokalizowane na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Mechanizm immunomodulacyjny fingolimodu polega głównie na funkcjonalnym antagonizmie receptorów S1P na limfocytach. Prowadzi to do blokady zdolności limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, skutkując ich redystrybucją w organizmie, a nie bezpośrednią utratą tych komórek. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że taka redystrybucja limfocytów prowadzi do zmniejszenia przenikania patogennych limfocytów (w tym prozapalnych komórek Th17) do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie mogłyby one uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Warto podkreślić, że badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro sugerują dodatkowy mechanizm działania fingolimodu, polegający na interakcji z receptorami S1P zlokalizowanymi bezpośrednio na komórkach nerwowych, co może mieć znaczenie dla jego skuteczności terapeutycznej.⁴

Efekty farmakodynamiczne fingolimodu

Wpływ na limfocyty

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu wywołuje charakterystyczny efekt zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej. Już w ciągu 4-6 godzin od rozpoczęcia terapii liczba tych komórek zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych.⁵

Kontynuacja codziennego podawania leku prowadzi do dalszego zmniejszania liczby limfocytów w ciągu kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości wyjściowych. Warto zauważyć, że u około 18% pacjentów leczonych fingolimodem co najmniej raz odnotowano krytycznie niską liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr.⁶

Zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się przez cały okres przewlekłego podawania fingolimodu. Mechanizm tego działania jest selektywny – wpływa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast efektorowe komórki pamięci T, stanowiące około 15-20% całkowitej populacji limfocytów T i mające kluczowe znaczenie dla obwodowego nadzoru immunologicznego, zwykle nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, dlatego też pozostają w dużej mierze niezależne od działania fingolimodu.⁷

Po przerwaniu leczenia fingolimodem organizm pacjenta wykazuje zdolność do regeneracji populacji limfocytów. Obserwuje się zauważalne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych już w ciągu kilku dni od odstawienia leku, a pełna normalizacja ich liczby następuje w okresie od jednego do dwóch miesięcy.⁸

Wpływ na inne komórki krwi

Poza wpływem na limfocyty, przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Istotne jest jednak, że lek nie wykazuje wpływu na liczbę monocytów.⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego.¹⁰ Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki leku, przy czym 70% ujemnego efektu chronotropowego występuje już w pierwszym dniu terapii.¹¹

Ten efekt kardiologiczny ma charakter przejściowy – kontynuacja leczenia prowadzi do normalizacji częstości akcji serca, która wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca.¹²

W przypadku konieczności przeciwdziałania zwolnieniu częstości akcji serca wywołanej fingolimodem można zastosować pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.¹³

W trakcie rozpoczynania leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak – co istotne – nie dochodzi do zwiększenia częstości poważniejszych zaburzeń rytmu, takich jak migotanie/trzepotanie przedsionków, arytmie komorowe czy ektopia. Warto podkreślić, że leczenie fingolimodem nie wpływa na zmniejszenie pojemności minutowej serca.¹⁴

Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek fizyczny, nie ulegają zmianie pod wpływem terapii fingolimodem.¹⁵

W szczegółowych badaniach mechanizmów działania fingolimodu na układ sercowo-naczyniowy wykazano, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania efektu bradykardii, jednak nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych. Badania in vitro prowadzone na świnkach morskich oraz na wyizolowanej aorcie i tętnicy wieńcowej królika pozwoliły ustalić, że bradykardia występuje głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się być związane z aktywnością kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹⁶

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach klinicznych (0,5 mg oraz 1,25 mg) podawanych przez okres do dwóch tygodni nie wywiera istotnego wpływu na czynność układu oddechowego. W szczególności, nie obserwuje się wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.¹⁷

Należy jednak zwrócić uwagę, że podanie pojedynczej dawki fingolimodu w wysokości ≥5 mg (czyli co najmniej 10-krotności dawki zalecanej do stosowania terapeutycznego) wiąże się z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych.¹⁸

Przy stosowaniu dawek terapeutycznych (0,5 mg, 1,25 mg) a nawet wyższych (5 mg) w schemacie wielokrotnego podawania, nie obserwuje się zaburzeń natlenowania organizmu ani desaturacji krwi podczas wysiłku fizycznego. Ponadto, fingolimod nie wpływa na zwiększenie reaktywności dróg oddechowych na metacholinę.¹⁹

U pacjentów przyjmujących fingolimod obserwuje się zachowaną, prawidłową odpowiedź rozkurczową na podanie wziewnych beta-agonistów, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku współistnienia schorzeń obturacyjnych układu oddechowego.²⁰

Skuteczność kliniczna fingolimodu

Skuteczność fingolimodu w leczeniu stwardnienia rozsianego została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 0,5 mg oraz 1,25 mg, podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS).²¹

Do obu badań zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria włączenia:

• wystąpienie co najmniej 2 rzutów choroby w ciągu 2 lat poprzedzających badanie lub
• wystąpienie co najmniej 1 rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie
• wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) pomiędzy 0 a 5,5 punktów

²²

Warto odnotować, że trzecie badanie, również skierowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów, zostało zakończone już po rejestracji fingolimodu.²³

Badanie FREEDOMS (D2301)

Szczególnie istotne dla oceny skuteczności fingolimodu jest badanie D2301, znane również jako FREEDOMS. Było to 2-letnie, randomizowane badanie III fazy, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. W badaniu wzięło udział łącznie 1272 pacjentów, którzy zostali przydzieleni do trzech grup:

• 425 pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg
• 429 pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 1,25 mg
• 418 pacjentów otrzymujących placebo

²⁴

Charakterystyka wyjściowa populacji badanej przedstawiała się następująco (wartości mediany):

• wiek: 37 lat
• czas trwania choroby: 6,7 lat
• wynik w skali EDSS: 2,0 punkty

²⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego badanego punktu końcowego.²⁶

Punkty końcowe badania FREEDOMS

W badaniu FREEDOMS oceniano następujące kliniczne punkty końcowe:

• Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)
• Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach
• Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach
• Współczynnik ryzyka (95% CI)

²⁷

Ponadto, w badaniu oceniano punkty końcowe związane z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI):

• Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy
• Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w 24. miesiącu
• Mediana (średnia) procentowej zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy

²⁸