Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Dane przedkliniczne dotyczące fingolimodu opierają się na badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. ¹

Główne narządy docelowe w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów, na które fingolimod wywierał wpływ:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków
• Naczynia krwionośne – waskulopatia występowała tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę ²

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości fingolimodu zostały przeprowadzone zarówno na szczurach, jak i na myszach. W dwuletnim badaniu biologicznym na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze przy dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., która odpowiadała około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg. ³

Jednakże w dwuletnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. ⁴

Mutagenność i klastogenność

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego. ⁵

Wpływ na płodność

Oceniono wpływ fingolimodu na płodność samców i samic szczurów. Badania wykazały, że fingolimod nie miał wpływu na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiadała około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. ⁶

Działanie teratogenne

Badania teratogenności ujawniły potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu. Fingolimod wykazywał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Należy podkreślić, że ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do tej obserwowanej u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). ⁷

Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczurzych należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej. ⁸

W przypadku królików, pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa. Jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. ⁹

Wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach wpływu fingolimodu na rozwój potomstwa stwierdzono, że u szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Warto jednak zaznaczyć, że masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. ¹⁰

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania wykazały, że fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. ¹¹

Ponadto, fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików. ¹²

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów. Wyniki tych badań wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Te efekty nie zostały jednak uznane za działania niepożądane. ¹³

Ogólnie, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie. Zaobserwowano jednak pewne wyjątki, takie jak:

• Zmiany w mineralnej gęstości kości
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura ¹⁴