Specjalne ostrzeżenia
Fenoxa

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego

Rozpoczęcie leczenia produktem Fenoxa powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca oraz może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Obserwowano także sporadyczne przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie akcji serca występuje w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym efekt rozpoczyna się już w pierwszej godzinie. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, jednak jest zazwyczaj mniej nasilony i słabnie w ciągu następnych tygodni. Częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, chociaż u niektórych pacjentów może nie powrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca¹.

Monitorowanie pacjenta przy rozpoczynaniu leczenia

Ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca, u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu Fenoxa. W trakcie tych 6 godzin pacjenci powinni być monitorowani w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania EKG².

Przedłużone monitorowanie pacjenta jest konieczne w następujących przypadkach:

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugeruje to, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić)
• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi >500 msec<sup data-drug="Fenoxa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny […]. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub 500 msec, należy przedłużyć monitorowanie”>3

W tych przypadkach monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny lub zatrzymać pacjenta do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia)⁴.

Przeciwwskazania i środki ostrożności związane z zaburzeniami rytmu serca

Produkt Fenoxa nie powinien być stosowany u pacjentów z następującymi schorzeniami:

• Blok zatokowo-przedsionkowy
• Objawowa bradykardia w wywiadzie
• Nawracające omdlenia lub zatrzymanie akcji serca w wywiadzie
• Istotne wydłużenie QT (QTc>470 msec u dorosłych kobiet, QTc>460 msec u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, QTc>450 msec u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Ciężki bezdech senny^{470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym”>5}

U pacjentów z powyższymi schorzeniami leczenie produktem Fenoxa można rozważyć tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W takich przypadkach konieczna jest konsultacja kardiologiczna przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia najbardziej odpowiedniego sposobu monitorowania pacjenta, a podczas rozpoczynania leczenia zaleca się przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia⁶.

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność serca

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów otrzymujących jednocześnie:

• Leki beta-adrenolityczne
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (np. werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina)⁷

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Fenoxa u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca. U takich pacjentów leczenie produktem Fenoxa należy rozważać tylko jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany terapii na leczenie produktami niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca. Jeśli nie można przerwać podawania leków zmniejszających częstość akcji serca, konieczna jest konsultacja kardiologiczna w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia⁸.

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyna, dizopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). Podawanie tych leków było związane z przypadkami torsades de pointes u pacjentów z bradykardią⁹.

Wpływ na odstęp QT

W badaniu dotyczącym wpływu fingolimodu na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI z górną granicą 90% CI <13,0 ms. Nie stwierdzono zależności między dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI związanych z leczeniem fingolimodem<sup data-drug="Fenoxa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI 10.

Należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT¹¹.

Działania immunosupresyjne i związane z nimi ryzyko

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (mogące być śmiertelne), oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Pacjenci powinni być starannie monitorowani, zwłaszcza ci z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, lekarz powinien rozważyć zakończenie leczenia w oparciu o indywidualną ocenę przypadku¹².

Zakażenia i monitorowanie liczby limfocytów

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych wskutek odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych¹³.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Fenoxa należy:

• Dysponować aktualnymi (tj. wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wynikami badania pełnej morfologii krwi
• Odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia¹⁴

W trakcie leczenia konieczne jest:

• Okresowe kontrolowanie morfologii krwi (w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok) oraz w przypadku wystąpienia objawów zakażenia
• Przerwanie leczenia, jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, aż do powrotu do wartości wyjściowych<sup data-drug="Fenoxa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów 15
• Rozważenie wstrzymania leczenia w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia¹⁶

Należy pamiętać, że eliminacja fingolimodu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, dlatego w tym okresie nadal należy zachować ostrożność względem możliwych zakażeń. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania objawów zakażenia w trakcie leczenia i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu¹⁷.

Szczególne typy zakażeń

Zakażenie wirusem herpes

W trakcie leczenia fingolimodem obserwowano poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. W przypadku wystąpienia tych powikłań należy zakończyć podawanie fingolimodu i zastosować odpowiednie leczenie przeciwwirusowe¹⁸.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić odporność pacjenta na wirus ospy wietrznej. U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia zaleca się badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Pacjenci z ujemnym wynikiem badania powinni otrzymać pełny kurs szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Leczenie fingolimodem należy rozpocząć dopiero 1 miesiąc po szczepieniu, aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu szczepionki¹⁹.

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (grzybicze zakażenie), niekiedy śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. ból głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne²⁰.

W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. Decyzję o wznowieniu leczenia fingolimodem należy podjąć po konsultacji wielodyscyplinarnej (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych)²¹.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki PML – zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV). Przypadki te występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest znany. Ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą ekspozycją na fingolimod²².

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się uzyskanie wyjściowego wyniku badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy) dla późniejszego porównania. W trakcie rutynowych badań MRI lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML²³.

W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV²⁴.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

W okresie po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano zakażenia wirusem HPV, w tym brodawczaki, dysplazje, brodawki i nowotwory złośliwe zależne od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia, uwzględniając zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów HPV-zależnych, w tym regularnych badań cytologicznych (rozmaz szyjkowy) zgodnie ze standardami postępowania²⁵.

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki, ze współistniejącymi objawami ocznymi lub bez nich, zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia²⁶.

Zalecenia dotyczące monitorowania okulistycznego:

• Badanie okulistyczne po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Badanie dna oka, obejmujące ocenę plamki, jeśli pacjent zgłasza zaburzenia widzenia w dowolnym momencie leczenia
• Badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i regularne kontrole w trakcie leczenia u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie lub współistniejącą cukrzycą (grupy zwiększonego ryzyka obrzęku plamki)²⁷

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta²⁸.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, ale także GGT i AST. Zgłaszano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby²⁹.

Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki, ale były również zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie 5-krotne powyżej GGN wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem i 0,9% pacjentów otrzymujących placebo³⁰.

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny³¹.

W trakcie leczenia należy kontrolować parametry wątrobowe:

• Stężenie aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny w surowicy w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia
• W przypadku przekroczenia przez aktywność transaminaz wątrobowych 3-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny – wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP)
• Jeśli aktywność transaminaz osiągnie wartość co najmniej 5-krotności GGN lub co najmniej 3-krotności GGN przy jednoczesnym podwyższeniu stężenia bilirubiny – zakończyć podawanie produktu Fenoxa i kontynuować monitorowanie³²

Leczenie można wznowić po normalizacji parametrów wątrobowych, jeśli zostaną wykluczone inne przyczyny uszkodzenia wątroby i po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka³³.

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i bilirubinę oraz przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby³⁴.

Produkt Fenoxa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh). Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie³⁵.

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to pojawiało się po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo³⁶.

Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem fingolimodu do obrotu. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem Fenoxa. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi³⁷.

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie³⁸.

Należy zachować ostrożność stosując produkt Fenoxa u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc³⁹.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Do zgłaszanych objawów należały: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe⁴⁰.

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia PRES, leczenie produktem Fenoxa należy przerwać⁴¹.

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla⁴².

Zaleca się:

• Czujną obserwację pod kątem zmian skórnych
• Ocenę medyczną skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy
• Skierowanie pacjenta do dermatologa w razie stwierdzenia podejrzanych zmian
• Przestrzeganie pacjentów przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry
• Unikanie jednoczesnego stosowania fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA⁴³

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków o niejednorodnym charakterze, w tym przede wszystkim chłoniaków nieziarniczych z komórek B i T. Odnotowano także przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr⁴⁴.

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie produktem Fenoxa⁴⁵.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na Fenoxa. Przy zmianie leczenia z innego leku modyfikującego przebieg choroby należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji choroby⁴⁶.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Fenoxa zaleca się wykonanie pełnego badania krwi, aby upewnić się, że wcześniejsze leczenie nie wywołuje już skutków immunologicznych (np. cytopenii)⁴⁷.

Zasady zmiany terapii na fingolimod

W zależności od wcześniej stosowanego leczenia, należy przestrzegać następujących zasad:

• Interferon beta lub octan glatirameru: leczenie produktem Fenoxa można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu terapii tymi lekami⁴⁸
• Fumaran dimetylu: przed rozpoczęciem leczenia produktem Fenoxa konieczny jest odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, podczas którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia⁴⁹
• Natalizumab: ze względu na długi okres półtrwania, eliminacja natalizumabu trwa 2-3 miesiące po odstawieniu leku⁵⁰
• Teriflunomid: klirens teriflunomidu z osocza jest powolny i bez zastosowania procedury przyspieszenia eliminacji może zająć od kilku miesięcy do 2 lat. Zaleca się zabieg przyspieszenia eliminacji opisany w ChPL teriflunomidu lub zachowanie okresu eliminacji leku trwającego co najmniej 3,5 miesiąca⁵¹
• Alemtuzumab: ze względu na głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne alemtuzumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem Fenoxa po tym leku, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko⁵²

Podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na produkt Fenoxa należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwe nakładanie się działań immunosupresyjnych⁵³.

Przerwanie leczenia i efekt z odbicia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem potrzebne jest 6 tygodni przerwy, aby lek został usunięty z organizmu (bazując na jego okresie półtrwania). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć u niektórych pacjentów regeneracja może trwać znacznie dłużej⁵⁴.

Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Stosowanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem Fenoxa może prowadzić do działań addycyjnych na układ immunologiczny, dlatego wskazana jest ostrożność⁵⁵.

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia)

Po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten występował najczęściej w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu terapii⁵⁶.

Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia. W razie konieczności przerwania terapii należy uwzględnić możliwość gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta i monitorować go pod kątem istotnych objawów, aby w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie⁵⁷.

Środki ostrożności u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych, dlatego wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u dorosłych mają zastosowanie również do młodszych pacjentów. Należy jednak zwrócić szczególną uwagę na następujące kwestie:

• Takie same środki ostrożności jak po podaniu pierwszej dawki należy stosować przy zmianie dawkowania z 0,25 mg na 0,5 mg⁵⁸
• W badaniach klinicznych przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a⁵⁹
• U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny⁶⁰
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem Fenoxa⁶¹
• Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera – w tych podgrupach pacjentów konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności<sup data-drug="Fenoxa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium 62

Inne specjalne środki ostrożności

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem Fenoxa. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszoną liczbę krążących limfocytów⁶³.

Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP450

Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi induktorami CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca⁶⁴.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o zagrożeniach dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁶⁵.

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie takich zmian. Lekarz powinien rozważyć odstawienie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z terapią⁶⁶.