Działania niepożądane
Fenoxa 0,5 mg

Działania niepożądane fingolimodu (Fenoxa 0,5 mg)

Fingolimod, substancja czynna produktu leczniczego Fenoxa, jest stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Znajomość profilu bezpieczeństwa fingolimodu jest kluczowa dla właściwego monitorowania pacjentów i wczesnego wykrywania potencjalnych zagrożeń.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg (występujące u co najmniej 10% pacjentów) to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%). Profil ten został ustalony na podstawie badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.²

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych klasyfikowana jest według następującej konwencji:

• Bardzo często: występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów (≥1/10)
• Często: występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko: występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko: występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (<1/10 000)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

³

Tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fingolimodu

Szczegółowe omówienie najważniejszych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych dotyczących fingolimodu w leczeniu stwardnienia rozsianego, całkowita częstość występowania zakażeń (65,1%) przy dawce 0,5 mg była podobna jak w grupie placebo. Jednakże u pacjentów przyjmujących fingolimod częściej obserwowano zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia wywołane przez herpeswirusy.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na zakażenia oportunistyczne, w tym:

• Zakażenia wirusowe – odnotowano przypadki ciężkich, a nawet śmiertelnych zakażeń herpeswirusami oraz przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) wywołanej wirusem JC
• Zakażenia grzybicze – w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
• Zakażenia bakteryjne – np. wywołane przez atypowe mykobakterie

⁵

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), które mogą prowadzić do powstawania brodawek, dysplazji, a nawet nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciw HPV przed rozpoczęciem terapii oraz regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworów, w tym wykonywanie rozmazu szyjkowego.⁶

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg fingolimodu. Większość przypadków obserwowano w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Manifestacje kliniczne obejmowały:

• Nieostre widzenie
• Pogorszenie ostrości wzroku
• Przebieg bezobjawowy (wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego)

Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem.⁷

Szczególnie istotne jest, że ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest znacząco zwiększone u pacjentów z:

• Zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie – 17% u pacjentów z takim wywiadem w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu
• Cukrzycą – która sama w sobie jest czynnikiem ryzyka obrzęku plamki (należy jednak zaznaczyć, że stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą nie było formalnie badane)

⁸

Zaburzenia rytmu serca

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przejściowym spowolnieniem częstości akcji serca oraz może prowadzić do zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym obserwowano:

• Maksymalne spowolnienie częstości akcji serca – występujące w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, ze średnim zmniejszeniem o 12-13 uderzeń na minutę przy dawce 0,5 mg
• Bradykardię (częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń/min u dorosłych i poniżej 50 uderzeń/min u dzieci i młodzieży) – obserwowaną rzadko
• Powrót do częstości wyjściowej – następujący w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia

⁹

U większości pacjentów bradykardia była bezobjawowa, jednak u niektórych występowały objawy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, takie jak:

• Niedociśnienie
• Zawroty głowy
• Uczucie zmęczenia
• Kołatania serca

Objawy te ustępowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹⁰

W zakresie zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego, u pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano:

• Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) – u 4,7% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg
• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia – u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg

¹¹

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także pojedyncze przypadki poważniejszych zaburzeń rytmu, w tym:

• Przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy
• Przejściowa asystolia
• Zgony z niewyjaśnionej przyczyny (choć ich związek przyczynowy z fingolimodem pozostaje niepewny)

¹²

Wpływ na ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się ze wzrostem ciśnienia krwi:

• Skurczowe ciśnienie krwi – wzrost o około 3 mmHg
• Rozkurczowe ciśnienie krwi – wzrost o około 1 mmHg

Wzrost ten był obserwowany około miesiąc po rozpoczęciu leczenia i utrzymywał się podczas dalszej terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w porównaniu do 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹³

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano również przypadki nadciśnienia pojawiającego się już w pierwszym miesiącu leczenia, a nawet w pierwszym dniu terapii. Niektóre z tych przypadków wymagały podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w szczególności:

• Zwiększenie aktywności ALT ≥3 × górna granica normy (GGN) – u 8,0% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg
• Zwiększenie aktywności ALT ≥5 × GGN – u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg

¹⁵

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowano w całym okresie leczenia, choć większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Po odstawieniu fingolimodu aktywność ALT wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy. U niewielkiej liczby pacjentów ze znacznym zwiększeniem aktywności ALT (≥5 × GGN), którzy kontynuowali leczenie, aktywność enzymów wracała do normy po około 5 miesiącach.¹⁶

Zaburzenia układu oddechowego

W trakcie leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmiany parametrów czynności płuc:

• Zmniejszenie natężonej objętości wydechowej (FEV1)
• Obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO)

Zmiany te pojawiały się od pierwszego miesiąca leczenia i następnie stabilizowały się. Po 24 miesiącach terapii, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta zanikała po zakończeniu leczenia. W przypadku DLCO, zmniejszenie po 24 miesiącach wynosiło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo.¹⁷

Nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano różne typy chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Zgłaszano przypadki:

• Chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T)
• Chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV), w tym przypadek zakończony zgonem
• Chłoniaków skórnych z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty)

¹⁸

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HLH) w przebiegu zakażeń, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Zespół hemofagocytarny to rzadka, potencjalnie zagrażająca życiu choroba związana z nadmierną aktywacją układu immunologicznego, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.¹⁹

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do poniżej 18 lat profil bezpieczeństwa fingolimodu w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Należy jednak zauważyć, że w tej grupie wiekowej zaobserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych.²⁰

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem, w porównaniu do 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Warto również podkreślić, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością, a te zaburzenia psychiczne zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²¹

U pacjentów pediatrycznych stosujących fingolimod odnotowano także łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.²²

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

• Al. Jerozolimskie 181C
• 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

²³

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie produktu leczniczego Fenoxa do obrotu.²⁴