Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, w podgrupie selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Zastosowanie kliniczne substancji związane jest przede wszystkim z jej zdolnością do modyfikowania odpowiedzi immunologicznej organizmu w przebiegu stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyny-1-fosforanu. Po podaniu leku do organizmu, fingolimod podlega procesowi metabolizacji przy udziale enzymu, kinazy sfingozynowej, przekształcającej go do postaci aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Ten aktywny metabolit wykazuje wysokie powinowactwo do receptora sfingozyny-1-fosforanu (S1P) na limfocytach, wiążąc się z nim już w stężeniach nanomolarnych. Dodatkowo, fosforan fingolimodu cechuje się zdolnością przenikania bariery krew-mózg, co umożliwia mu oddziaływanie na receptory S1P zlokalizowane na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Mechanizm działania fingolimodu opiera się głównie na funkcjonalnym antagonizmie wobec receptorów S1P na limfocytach. W efekcie tego działania dochodzi do blokady zdolności limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych. Istotą tego mechanizmu nie jest redukcja całkowitej liczby limfocytów, lecz ich redystrybucja w organizmie. Badania przedkliniczne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły, że taka redystrybucja limfocytów przyczynia się do zmniejszenia przenikania limfocytów patogennych, szczególnie prozapalnych komórek Th17, do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie mogłyby one uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Dodatkowy mechanizm działania fingolimodu może być związany z bezpośrednim oddziaływaniem na komórki nerwowe. Badania in vitro oraz doświadczenia na zwierzętach sugerują, że fingolimod może również działać poprzez interakcje z receptorami S1P zlokalizowanymi na komórkach nerwowych.⁴

Działanie farmakodynamiczne na układ immunologiczny

Podanie fingolimodu w dawce 0,5 mg prowadzi do szybkiego zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej. Już w ciągu 4-6 godzin od przyjęcia pierwszej dawki leku liczba limfocytów obniża się do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego stosowania fingolimodu powoduje dalsze zmniejszanie się liczby limfocytów przez okres kolejnych dwóch tygodni, aż do osiągnięcia minimalnej wartości około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości początkowych.⁵

Należy zwrócić uwagę, że u około 18% pacjentów co najmniej raz odnotowano spadek liczby limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Obniżona liczba limfocytów utrzymuje się przez cały okres przewlekłego codziennego podawania fingolimodu.⁶

Wpływ fingolimodu na limfocyty jest selektywny i dotyczy przede wszystkim limfocytów T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Ważne jest, że fingolimod nie wpływa istotnie na limfocyty T o fenotypie efektorowych komórek pamięci, które stanowią 15-20% populacji limfocytów T i odgrywają kluczową rolę w obwodowym nadzorze immunologicznym. Dzieje się tak, ponieważ ta subpopulacja komórek nie podlega regularnemu krążeniu przez narządy limfatyczne, a więc nie jest znacząco podatna na działanie fingolimodu.⁷

Po przerwaniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów we krwi obwodowej zaczyna zwiększać się w ciągu kilku dni, a powrót do wartości prawidłowych następuje zazwyczaj w okresie jednego do dwóch miesięcy.⁸

Poza wpływem na limfocyty, przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Warto zaznaczyć, że lek nie wpływa na liczbę monocytów.⁹

Działanie farmakodynamiczne na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego.¹⁰ Maksymalne zwolnienie rytmu serca obserwuje się w okresie do 6 godzin od przyjęcia leku, przy czym 70% przypadków tego negatywnego efektu chronotropowego ma miejsce już w pierwszym dniu terapii. Co istotne, w trakcie kontynuacji leczenia fingolimodem częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca.¹¹

Zwolnienie akcji serca wywołane fingolimodem można odwrócić poprzez parenteralne podanie atropiny lub izoprenaliny. Również salmeterol stosowany wziewnie wykazuje niewielkie działanie chronotropowe dodatnie.¹²

Podczas rozpoczynania terapii fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak bez zwiększenia częstości wystąpienia migotania lub trzepotania przedsionków, arytmii komorowych czy ektopii.¹³ Istotne jest, że stosowanie fingolimodu nie wiąże się z redukcją pojemności minutowej serca. Co więcej, autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne wahania częstości akcji serca oraz odpowiedź na wysiłek fizyczny, pozostają niezmienione podczas leczenia fingolimodem.¹⁴

Molekularne podłoże efektu kardiologicznego fingolimodu było przedmiotem badań. Stwierdzono, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych. Mechanizmy odpowiedzialne za bradykardię i zwężenie naczyń badano in vitro na materiale biologicznym pobranym od świnek morskich, a także w izolowanej aorcie i tętnicy wieńcowej królików. Wykazano, że bradykardia może być mediowana głównie poprzez aktywację dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się zachodzić przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹⁵

Działanie farmakodynamiczne na układ oddechowy

Dwutygodniowe leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg lub 1,25 mg nie powoduje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) oraz FEF 25-75 (natężonego przepływu wydechowego pomiędzy 25% a 75% FVC).¹⁶

Natomiast jednorazowe podanie fingolimodu w dawce ≥5 mg (co stanowi 10-krotność dawki zalecanej do stosowania klinicznego) wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem oporu dróg oddechowych.¹⁷

Długotrwałe stosowanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wpływa na natlenowanie ani desaturację podczas wysiłku fizycznego, nie powoduje również zwiększenia reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów przyjmujących fingolimod zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na wziewne beta-agonisty.¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna fingolimodu została potwierdzona w dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 0,5 mg i 1,25 mg podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Kryteria włączenia do badań obejmowały wystąpienie ≥2 rzutów choroby w ciągu ostatnich 2 lat lub ≥1 rzutu w ciągu ostatniego roku oraz wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) pomiędzy 0 a 5,5. Po rejestracji fingolimodu ukończono trzecie badanie adresowane do tej samej populacji pacjentów.¹⁹

Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badania D2301 (FREEDOMS), które było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo. W badaniu wzięło udział 1272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych pacjentów obejmowały: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat, a wyjściowy wynik w skali EDSS wynosił 2,0.²⁰

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placebo
Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.<sup data-drug="Fenoxa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników Fingolimod 0,5 mg – Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy): 0,18** Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach: 70%** Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach: 17% Współczynnik ryzyka (95% CI): 0,70 (0,52; 0,96)* Placebo – Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy): 0,40 Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach: 46% Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach: 24% Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy: 0,0 (2,5)** Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu: 0,0 (0,2)** Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy: -0,7 (-0,8)** Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy: 5,0 (9,8) Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu: 0,0 (1,1) Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy: -1,0 (-1,3) † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,001, *p21

W badaniu nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dawkami 0,5 mg a 1,25 mg fingolimodu w odniesieniu do wszystkich analizowanych punktów końcowych.²²

Jak wynika z przedstawionych danych, fingolimod w dawce 0,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (rocznego wskaźnika rzutów), który był o 55% niższy w grupie otrzymującej aktywne leczenie. Również odsetek pacjentów pozostających bez rzutów po 24 miesiącach był znacząco wyższy w grupie fingolimodu (70%) w porównaniu z grupą placebo (46%).

W zakresie punktów końcowych związanych z postępem niesprawności, fingolimod zmniejszał ryzyko progresji niesprawności potwierdzonej po 3 miesiącach o 30% (współczynnik ryzyka 0,70) w porównaniu z placebo, co było wynikiem istotnym statystycznie (p<0,05).

Parametry obrazowe oceniane za pomocą rezonansu magnetycznego również wykazały znaczącą przewagę fingolimodu nad placebo, co objawiało się mniejszą liczbą nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych, mniejszą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 24. miesiącu, a także mniejszym procentowym zmniejszeniem objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy leczenia.