Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu pochodzą z badań przeprowadzonych u zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto zaznaczyć, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność produktu jest fingolimodu fosforan.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, gdzie czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosi 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki (≥85%). Biodostępność bezwzględna fingolimodu po podaniu doustnym osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Należy podkreślić, że stężenia fingolimodu we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę i są one około 10-krotnie wyższe niż stężenia obserwowane po podaniu dawki początkowej.²

Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę leku. Nie obserwuje się zmian w C_max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod przy przyjmowaniu leku z posiłkiem. Odnotowano jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max fingolimodu fosforanu o 34%, podczas gdy pole AUC pozostawało niezmienione. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, a odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fingolimodu fosforan wykazuje mniejszy wychwyt przez komórki krwi, wynoszący <17%. Zarówno fingolimod, jak i fingolimodu fosforan cechują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%).⁴

Lek w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1200±260 litrów. W badaniu z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu, wykazano zdolność leku do przenikania przez barierę krew-mózg. Dodatkowo, w badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, stwierdzono, że średnia ilość fingolimodu (i fingolimodu fosforanu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm

U ludzi fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fingolimodu fosforanu. Dalszy metabolizm fingolimodu obejmuje proces biotransformacji oksydacyjnej, katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy. Następnie fingolimod podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analiza składu krwi po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C] wykazała, że głównymi składnikami związanymi z fingolimodem (ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki) są: sam fingolimod (23%), fingolimodu fosforan (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Charakterystyczną cechą jest jednoczesne zmniejszanie się stężenia fingolimodu i fingolimodu fosforanu w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu tych substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Warto podkreślić, że fingolimod i fingolimodu fosforan nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią one natomiast główne składniki leku obecne w kale, przy czym każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Fingolimod wykazuje farmakokinetykę liniową, gdzie stężenie fingolimodu i fingolimodu fosforanu zwiększa się proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fingolimodu fosforanu nie wykazuje istotnych różnic między kobietami i mężczyznami, pacjentami z różnych grup etnicznych czy też pacjentami z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim (stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) nie obserwowano zmian w C_max fingolimodu. Zaobserwowano natomiast wzrost AUC fingolimodu odpowiednio o 12%, 44% i 103%. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C_max fingolimodu fosforanu zmniejszyło się o 22%, natomiast AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka fingolimodu fosforanu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Pozorny okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast ulega wydłużeniu o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na powyższe, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Zaleca się zachowanie ostrożności przy rozpoczynaniu leczenia fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Fenoxa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) wykazuje, że stężenia fingolimodu fosforanu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Istotną obserwacją jest, że stężenie fingolimodu fosforanu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących codzienną dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu jest o około 25% mniejsze niż stężenie fingolimodu fosforanu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁵

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁶