Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fenoxa 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fenoxa

Profil bezpieczeństwa fingolimodu został kompleksowo oceniony w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na poszczególne układy i narządy, działania rakotwórczego, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój.¹

Wpływ na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał znaczący wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej u badanych gatunków zwierząt³
• Płuca – odnotowano przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym; warto zauważyć, że ten efekt nie występował u młodych osobników szczura⁴
• Serce – stwierdzono ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku badanych gatunków⁵
• Naczynia krwionośne – waskulopatia obserwowana była wyłącznie u szczurów, którym podawano dawki 0,15 mg/kg mc. i większe w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę⁶

Potencjał rakotwórczy

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego fingolimodu wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt:⁷

• W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze⁸
• W przeciwieństwie do tego, w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę⁹

Genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co sugeruje niski potencjał uszkodzenia materiału genetycznego.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu fingolimodu na płodność, teratogenność oraz rozwój płodu:¹¹

• Wpływ na płodność – fingolimod nie wpływał na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet przy zastosowaniu największej testowanej dawki 10 mg/kg mc., odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę¹²
• Działanie teratogenne – fingolimod wykazywał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg)¹³
• Wady wrodzone – najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów szczurów obejmowały przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej¹⁴
• Wpływ na płody królików – pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów¹⁵

Badania poporodowe i przenikanie leku

Istotne dane uzyskano również odnośnie wpływu fingolimodu na rozwój poporodowy oraz jego przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka:¹⁶

• U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę¹⁷
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimoden¹⁸
• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki¹⁹
• Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików²⁰

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ fingolimodu na młode organizmy:²¹

Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały:²²

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Efekty te nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura przy podobnym poziomie dawkowania, z wyjątkiem:²³

• Zmian w mineralnej gęstości kości obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) występujących przy dawkach 1,5 mg/kg mc. i większych
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który wystąpił u dorosłych osobników