Właściwości farmakokinetyczne
Febuxostat Aurovitas 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu zostały dokładnie przebadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. Badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne u obu grup są zbieżne, co potwierdza reprezentatywność danych uzyskanych od zdrowych uczestników dla oceny farmakokinetyki w populacji pacjentów z dną moczanową.¹

Dawkowanie i proporcjonalność

W badaniach nad febuksostatem zaobserwowano, że maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 10 mg do 120 mg, zarówno po pojedynczej dawce, jak i dawkach wielokrotnych. Przy dawkach wyższych, w zakresie od 120 mg do 300 mg, odnotowano natomiast większy niż proporcjonalny wzrost wartości AUC. Podczas podawania febuksostatu w dawkach od 10 mg do 240 mg co 24 godziny nie stwierdzono istotnej kumulacji leku. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) dla febuksostatu wynosi około 5 do 8 godzin.²

Wchłanianie

Febuksostat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po 1,0-1,5 godziny od podania. Wchłanianie jest bardzo efektywne – lek wchłania się w co najmniej 84%. Wartości Cmax po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Warto zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została dotychczas określona.³

Badania nad wpływem pokarmu na wchłanianie febuksostatu wykazały, że przyjęcie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 49% (przy dawce 80 mg raz na dobę) i o 38% (przy pojedynczej dawce 120 mg). Wartość AUC uległa zmniejszeniu odpowiednio o 18% i 16%. Mimo tych zmian, nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na skuteczność leku, mierzoną jako procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W związku z tym febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Po podaniu doustnym febuksostatu w dawkach 10-300 mg, jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 99,2%, głównie z albuminami. Ten wskaźnik utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek terapeutycznych 80 mg i 120 mg. Również czynne metabolity febuksostatu wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w zakresie od około 82% do 91%.⁵

Metabolizm

Febuksostat podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, które przebiegają na dwa główne sposoby:

• koniugacja za pośrednictwem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT)
• oksydacja za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP)

W wyniku przemian metabolicznych powstają cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity utleniające są tworzone głównie przez izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9. Z kolei glukuronid febuksostatu powstaje głównie przy udziale UGT 1A1, 1A8 i 1A9.⁶

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany z organizmu zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Badania z użyciem febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C (dawka 80 mg) wykazały następujący profil eliminacji:

• Około 49% dawki produktu było wydalane z moczem w postaci:
  • niezmienionej substancji czynnej (3%)
  • acyloglukuronidu substancji czynnej (30%)
  • znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%)
  • innych nieznanych metabolitów (3%)
• Około 45% dawki leku było wydalane z kałem w postaci:
  • niezmienionej substancji czynnej (12%)
  • acyloglukuronidu substancji czynnej (1%)
  • znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%)
  • innych nieznanych metabolitów (7%)

Powyższe dane wskazują na znaczącą rolę zarówno wątroby (metabolizm i wydalanie z żółcią), jak i nerek w eliminacji febuksostatu.⁷

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (łagodne, umiarkowane, ciężkie) po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg febuksostatu, nie zaobserwowano zmian w wartościach Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Natomiast średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się istotnie – około 1,8 razy, z 7,5 μg⋅h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dodatkowo wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów febuksostatu zwiększały się odpowiednio 2-krotnie i 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pomimo tych różnic, modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród pacjentów z łagodnymi (klasa A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B według Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, którym wielokrotnie podawano dawkę 80 mg febuksostatu, nie wykazały znaczących zmian w wartościach Cmax i AUC zarówno dla febuksostatu, jak i jego metabolitów, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono dotychczas badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha).⁹

Wiek

Wiek pacjentów nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę febuksostatu. Badania porównawcze, w których analizowano wielokrotne doustne podawanie dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku oraz młodszym zdrowym ochotnikom, nie wykazały znaczących różnic w wartościach AUC zarówno dla febuksostatu, jak i jego metabolitów.¹⁰

Płeć

Analiza farmakokinetyki febuksostatu wykazała pewne różnice między płciami. U kobiet, po wielokrotnym doustnym podaniu dawek febuksostatu, stwierdzono większe wartości Cmax i AUC – odpowiednio o 24% i 12% – w porównaniu z mężczyznami. Jednak po uwzględnieniu masy ciała pacjentów, wartości Cmax i AUC okazały się podobne dla obu płci. Z tego względu nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od płci pacjenta.¹¹