Właściwości farmakodynamiczne

Febuksostat Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego (kod ATC: M04AA03). Jest to substancja o specyficznym mechanizmie działania i właściwościach farmakodynamicznych, które zostały dokładnie przebadane w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Kwas moczowy stanowi końcowy produkt metabolizmu puryny u ludzi. Jest on wytwarzany w kaskadzie przemian: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych transformacji są katalizowane przez enzym oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat, jako pochodna 2-aryltiazolu, wywołuje działanie terapeutyczne poprzez selektywne hamowanie XO, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi.²

Febuksostat jest silnym, niepurynowym selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej (NP-SIXO), charakteryzującym się wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Istotną cechą tego leku jest zdolność do silnego hamowania zarówno utlenionych, jak i zredukowanych postaci XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie wpływa na aktywność innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takich jak: deaminaza guaniny, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych.³

Skuteczność kliniczna – dna moczanowa

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech podstawowych badaniach klinicznych III fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS), w których uczestniczyło łącznie 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. We wszystkich tych badaniach febuksostat wykazał lepszą zdolność do zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W badaniu CONFIRMS jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej.⁵

Badanie APEX

APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy. Wzięło w nim udział 1072 pacjentów, przydzielonych losowo do grup otrzymujących: placebo (n=134), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol. Dawkowanie allopurynolu wynosiło 300 mg raz na dobę (n=258) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę (n=10) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl.⁶

Badanie wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w standardowych dawkach w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁷

Badanie FACT

FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy. Dokonano randomizacji 760 pacjentów: febuksostat 80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz na dobę (n=253).⁸

Badanie FACT również wykazało statystycznie istotną wyższość febuksostatu w dawkach 80 mg i 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w standardowej dawce 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁹

Wyniki badań

Połączone dane z badań APEX i FACT potwierdziły skuteczność febuksostatu. Odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było niższe niż 6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt wynosił 51% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę, 63% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę, natomiast jedynie 22% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300/100 mg raz na dobę.¹⁰

Obserwacje wykazały, że febuksostat zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano już podczas wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się ono przez cały okres leczenia.¹¹

Badanie CONFIRMS

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy III, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Randomizacji poddano 2269 pacjentów: febuksostat 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg raz na dobę (n=756). Co najmniej 65% pacjentów miało łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min).¹²

Odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas wizyty końcowej było mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 μmol/l), wynosił 45% dla febuksostatu w dawce 40 mg, 67% dla febuksostatu w dawce 80 mg i 42% dla allopurynolu w dawce 300/200 mg.¹³

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność febuksostatu u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek przydzielonych do grupy allopurynolu dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 44% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę, 45% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę i 60% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę, w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę i placebo.¹⁴

Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników w zależności od czynności nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).¹⁵

W badaniu CONFIRMS przeprowadzono prospektywną analizę u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek, która wykazała, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do poziomu poniżej 6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).¹⁶

Skuteczność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego w surowicy

U około 40% pacjentów (w połączonych badaniach APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę, 48% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę i 66% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę, w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem (300 mg lub 100 mg raz na dobę) i 0% w grupie otrzymującej placebo.¹⁷

W badaniu CONFIRMS u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił 27% (66/249) dla febuksostatu w dawce 40 mg raz na dobę, 49% (125/254) dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i 31% (72/230) dla allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg raz na dobę.¹⁸

Wyniki kliniczne: zaostrzenie dny moczanowej

W badaniu APEX podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) niż w grupach otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) czy placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i ustępowało stopniowo z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej między tygodniem 8. a 28. W ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24-28) zaostrzenie dny moczanowej obserwowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i 120 mg, 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg oraz 20% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

W badaniu FACT podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po 8-tygodniowym okresie leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie, które ustępowało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 64% do 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej między tygodniem 8. a 52. W ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49-52) zaostrzenie dny moczanowej obserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat (80 mg, 120 mg) i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg.²⁰

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl, w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).²¹

W badaniu CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 do miesiąca 6) wynosił 31% w grupie otrzymującej febuksostat i 25% w grupie otrzymującej allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami otrzymującymi febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.²²

Długotrwałe badania kliniczne

Badanie EXCEL (C02-021) było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem III fazy dotyczącym bezpieczeństwa, dla pacjentów, którzy ukończyli podstawowe badanie III fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg raz na dobę (n=649), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg raz na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia, aby osiągnąć końcowe leczenie podtrzymujące. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.²³

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres badania (np. 91% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem w dawce 80 mg i 93% pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 120 mg miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36).²⁴

Dane z trzyletniego okresu leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej, przy czym mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzenia (ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia z powodu zaostrzenia) w miesiącach 16-24 i 30-36.²⁵

U 46% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem w dawce 80 mg raz na dobę, i 38% pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, które były obecne na początku leczenia.²⁶

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym II fazy, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych do badania i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, a 38% pacjentów wymagało dostosowania dawkowania, aby osiągnąć końcową dawkę podtrzymującą.²⁷

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.²⁸

Bezpieczeństwo stosowania

Podczas badań klinicznych III fazy u pacjentów leczonych febuksostatem obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%).²⁹

W długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych obserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) u 5,5% pacjentów leczonych febuksostatem i 5,8% pacjentów leczonych allopurynolem.³⁰

Długoterminowe badania po wprowadzeniu produktu do obrotu

Badanie CARES

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności (non-inferiority), porównującym występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych.³¹

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg niezależnie od czynności nerek. Dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.³²

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), na które składały się: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego, nieprowadzący do zgonu udar, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilna dławica piersiowa z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.³³

W badaniu uczestniczyło 6190 pacjentów, których obserwowano przez średnio 32 miesiące. Średni czas ekspozycji wynosił 728 dni w grupie febuksostatu (n=3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu – odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów (ryzyko względne [HR] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95% [CI] 0,89-1,21).³⁴

W analizie poszczególnych składowych MACE, odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie.³⁵

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny w grupie febuksostatu i allopurynolu.³⁶

Badanie FAST

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, porównującym profil bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) oraz czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi, z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego).³⁷

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, a w razie potrzeby dostosowywano dawkę zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Po zakończeniu wstępnej fazy z allopurynolem, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu, zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol.³⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), obejmującym: i) hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS), ii) nieprowadzący do zgonu udar, iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym.³⁹

Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Łącznie 6128 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem.⁴⁰

W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu i u 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, przy skorygowanym współczynniku ryzyka względnego (HR) 0,85 (95% CI: 0,70-1,03), p<0,001.⁴¹

Analiza pierwotna OT w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic między leczonymi grupami: w grupie febuksostatu było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, a w grupie allopurynolu 83 (11,8%), przy skorygowanym współczynniku HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42; p=0,202).⁴²

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, zarówno ogółem, jak i w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem odnotowano mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów).⁴³

W porównaniu z leczeniem allopurynolem, podczas terapii febuksostatem zaobserwowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego.⁴⁴

Zespół rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej niż allopurynol zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy.⁴⁵

FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym, oceniającym skuteczność kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg). Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy.⁴⁶

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) oraz zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.⁴⁷

Do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla febuksostatu (514,0 ± 225,71) w porównaniu do allopurynolu (708,0 ± 234,42); różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 (95% przedział ufności: -238,600; -154,988; p<0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku febuksostatu już od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym.⁴⁸

Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy febuksostatem i allopurynolem (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903).⁴⁹

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego laboratoryjnie (odpowiednio 8,1% i 9,2% w ramieniu febuksostatu i allopurynolu; ryzyko względne: 0,875 [95% przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu febuksostatu i allopurynolu; ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000).⁵⁰

Częstość występowania wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla febuksostatu i allopurynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%.⁵¹

Badanie FLORENCE wykazało, że febuksostat jest bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych porównujących febuksostat i rasburykazę. Nie ustalono również skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami zespołu rozpadu guza, np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.⁵²