Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Ezetimibe Mylan

Podczas leczenia pacjenta produktem Ezetimibe Mylan należy uwzględnić szereg kluczowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz rekomendowanych działań zapobiegawczych, które powinny być wdrożone przed i w trakcie leczenia tym lekiem.¹

Terapia skojarzona ze statynami i monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej ezetymibu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego produktu leczniczego z grupy statyn. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których pacjenci otrzymywali ezetymib jednocześnie ze statyną, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach. Z tego powodu, w przypadku skojarzonego stosowania ezetymibu i statyny, konieczne jest przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL dotyczącej danej statyny.²

Dane z badania IMPROVE-IT, w którym uczestniczyło 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową lub incydentem ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie, pokazały, że podczas obserwacji kontrolnej o medianie czasu wynoszącej 6,0 lat, częstość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (≥ 3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach wyniosła 2,5% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 2,3% w przypadku stosowania tylko symwastatyny.³

Podobnie, w kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 × powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) w kolejnych oznaczeniach wynosiła 0,7% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,6% w grupie otrzymującej placebo podczas mediany czasu obserwacji wynoszącej 4,9 roku.^{Mięśnie szkieletowe – ryzyko miopatii i rabdomiolizy}

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu raportowano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Należy zwrócić uwagę, że większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy podczas monoterapii ezetymibem oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy jest znany.⁵

W przypadku podejrzenia rozwoju miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub jej potwierdzenia poprzez zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn oraz wszelkich innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Bardzo istotne jest, aby wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem zostali poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia.⁶

W badaniu IMPROVE-IT wykazano, że częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,1% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych bądź też przekraczające tę granicę w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach.⁷

Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w przypadku stosowania skojarzenia ezetymib/symwastatyna oraz 0,2% w przypadku stosowania tylko symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przekraczające co najmniej 10 razy górną granicę wartości prawidłowych i stwierdzone uszkodzenie nerek; stężenie CK w surowicy przekraczające górną granicę wartości prawidłowych w zakresie od co najmniej 5 razy do mniej niż 10 razy w dwóch następujących po sobie oznaczeniach i uszkodzenie nerek bądź też stężenie CK wynoszące ≥10 000 IU/l bez objawów uszkodzenia nerek.⁸

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie stosującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% w grupie przyjmującej placebo.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących skutków długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów pediatrycznych podlega pewnym ograniczeniom badawczym. Poniższe informacje należy uwzględnić podczas leczenia dzieci i młodzieży:

• U pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne z grupą kontrolną. W tej grupie wiekowej nie oceniano działania ezetymibu stosowanego przez okres dłuższy niż 12 tygodni.¹¹
• Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat.¹²
• Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej.¹³
• W badaniu z grupą kontrolną nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost bądź dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Jednakże nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres dłuższy niż 33 tygodnie na wzrost i proces dojrzewania płciowego.¹⁵
• Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat.¹⁶
• Brak jest oceny długotrwałej skuteczności ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁷

Jednoczesne stosowanie z fibratami

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących kamicę żółciową u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i fenofibrat, wskazane jest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać.¹⁸

Interakcje lekowe wymagające szczególnej ostrożności

Cyklosporyna

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas rozpoczynania stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Wymagane jest monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę.¹⁹

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z warfaryną, innymi substancjami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem konieczne jest odpowiednie monitorowanie wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany).²⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Ezetimibe Mylan zawiera laktozę jednowodną (62 mg w każdej tabletce), dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²¹

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.²²