Właściwości farmakodynamiczne ezetymibu

Ezetymib należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inne leki modyfikujące stężenie lipidów, oznaczonej kodem ATC: C10A X09. Jest to przedstawiciel nowej klasy leków, których działanie polega na selektywnym hamowaniu wchłaniania cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ezetymibu różni się znacząco od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole pochodzenia roślinnego. Na poziomie molekularnym celem działania ezetymibu jest białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które pełni funkcję nośnika steroli i odgrywa kluczową rolę w procesie wychwytywania cholesterolu i fitosteroli w jelicie.²

Ezetymib działa poprzez wiązanie się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu. Proces ten prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. W porównaniu ze statynami, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, ezetymib koncentruje się na innym aspekcie metabolizmu cholesterolu, co umożliwia uzupełniające się działanie obu grup leków w terapii skojarzonej.³

W dwutygodniowym badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit aż o 54% w porównaniu z placebo, co potwierdza skuteczność tego mechanizmu działania.⁴

Badania przedkliniczne i selektywność działania

Przeprowadzone badania przedkliniczne potwierdziły, że działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wysoce selektywne. Wykazano, że ezetymib skutecznie hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie innych substancji, takich jak:

• trójglicerydy
• kwasy tłuszczowe
• kwasy żółciowe
• progesteron
• etynyloestradiol
• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D)⁵

Związek z ryzykiem sercowo-naczyniowym

Badania epidemiologiczne dostarczyły dowodów na związek między poziomem lipidów a ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wykazano, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia są proporcjonalne do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalne do stężenia cholesterolu HDL.⁶

Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową oraz incydentami ostrego zespołu wieńcowego w wywiadzie.⁷

Skuteczność kliniczna ezetymibu

Badania hipercholesterolemii pierwotnej

Ezetymib w skojarzeniu ze statynami

W ośmiotygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy pomimo monoterapii statyną nie osiągnęli docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6-4,1 mmol/l). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo jako dodatek do aktualnie stosowanej statyny. Wyniki pokazały, że w grupie przyjmującej ezetymib znacząco więcej pacjentów osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL (72% vs 19% w grupie placebo). Ponadto zaobserwowano większą redukcję stężenia cholesterolu LDL (25% vs 4%), cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B (apo B) oraz trójglicerydów, a także wzrost stężenia cholesterolu HDL. Dodatkowo odnotowano zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego o 10% w grupie ezetymibu w porównaniu z brakiem zmian w grupie placebo.⁸

Ezetymib w monoterapii

Dwa 12-tygodniowe badania z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, wykazały skuteczność ezetymibu w dawce 10 mg w monoterapii. W porównaniu z placebo ezetymib znacząco zmniejszał stężenie:

• cholesterolu całkowitego o 13%
• cholesterolu LDL o 19%
• apolipoproteiny B o 14%
• trójglicerydów o 8%

Zaobserwowano również zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 3%. Co istotne, ezetymib nie wpływał na osoczowe stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E) ani na czas protrombinowy. Podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.⁹

Badanie ENHANCE

W dwuletnim badaniu ENHANCE oceniano wpływ terapii skojarzonej ezetymibem (10 mg) i symwastatyną (80 mg) na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej u 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w porównaniu z monoterapią symwastatyną (80 mg). Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej, nie różnił się istotnie (p = 0,29) między grupami leczenia. Po dwóch latach grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm w grupie terapii skojarzonej i o 0,0058 mm w grupie monoterapii (wyjściowa średnia wartość IMT wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

Chociaż terapia skojarzona wiązała się z istotnie większym obniżeniem stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B i trójglicerydów w porównaniu z monoterapią symwastatyną, nie przełożyło się to na różnice w pierwszorzędowym punkcie końcowym. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach. Profil działań niepożądanych w grupie terapii skojarzonej był zgodny z dotychczasową wiedzą o bezpieczeństwie takiego leczenia.¹⁰

Badania w populacji pediatrycznej

Dzieci w wieku 6-10 lat

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność ezetymibu u 138 dzieci (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średnia wieku 8,3 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią. Po 12 tygodniach leczenia ezetymib w dawce 10 mg znacząco obniżał stężenie:

• cholesterolu całkowitego o 21% (vs 0% w grupie placebo)
• cholesterolu LDL o 28% (vs 1% w grupie placebo)
• apolipoproteiny B o 22% (vs 1% w grupie placebo)
• frakcji innej niż HDL o 26% (vs 0% w grupie placebo)

W odniesieniu do stężenia trójglicerydów i frakcji HDL wyniki w obu grupach były zbliżone (-6% vs +8% dla TG oraz +2% vs +1% dla HDL).¹¹

Dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 142 chłopców (w fazie rozwoju wg skali Tannera: II i powyżej) oraz 106 dziewcząt po pierwszej miesiączce, w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjentów przydzielono do trzech etapów leczenia:

1. Ezetymib (10 mg) w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) vs symwastatyna w monoterapii przez 6 tygodni
2. Ezetymib z symwastatyną (40 mg) vs symwastatyna (40 mg) przez kolejne 27 tygodni
3. Ezetymib z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) metodą otwartej próby przez 20 tygodni

Po 6 tygodniach terapia skojarzona wykazała znacząco lepsze wyniki w redukcji stężenia:

• cholesterolu całkowitego (38% vs 26% w monoterapii)
• cholesterolu LDL (49% vs 34% w monoterapii)
• apolipoproteiny B (39% vs 27% w monoterapii)
• frakcji innej niż HDL (47% vs 33% w monoterapii)

Wyniki w zakresie stężenia trójglicerydów (-17% vs -12%) i cholesterolu HDL (+7% vs +6%) były zbliżone w obu grupach. Po 33 tygodniach znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną (62%) osiągnęło idealną docelową wartość stężenia LDL (<2,8 mmol/l) w porównaniu z monoterapią symwastatyną (25%). Korzystne efekty leczenia utrzymywały się do 53. tygodnia badania.<sup data-drug="Ezetimibe Mylan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną 142 chłopców (w fazie rozwoju wg skali Tannera: II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym frakcji LDL pomiędzy 4,1 i 10,4 mmol/l, przydzielono losowo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą otwartej próby ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni. W 6. tygodniu wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), frakcji LDL (49% w porównaniu z 34%), apo B (39% w porównaniu z 27%) i frakcji innej niż HDL (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia trójglicerydów (TG) i frakcji HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W 33. tygodniu uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w 6. tygodniu i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%) osiągnęła idealną docelową wartość stężenia LDL według kryteriów NCEP AAP (12

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10-17 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej nie były również badane u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Brakuje także długoterminowych badań oceniających wpływ leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.<sup data-drug="Ezetimibe Mylan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną nie były badane u dzieci w wieku 13

Badania kliniczne nad zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Badanie IMPROVE-IT

Badanie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, które oceniało skuteczność terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym. Wzięło w nim udział 18 144 pacjentów przyjętych do szpitala w ciągu 10 dni od wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej).¹⁴

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg w monoterapii (n=9077). Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,0 lat. Charakterystyka demograficzna pacjentów:

• Średni wiek: 63,6 lat
• Płeć: 76% mężczyzn
• Rasa: 84% osób rasy białej
• Cukrzyca: 27% pacjentów

Średni poziom cholesterolu LDL w chwili wystąpienia incydentu kwalifikującego wynosił 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacjentów przyjmujących wcześniej leki obniżające stężenie lipidów (n=6390) oraz 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacjentów niestosujących takiej terapii (n=11 594). Po roku leczenia średni poziom cholesterolu LDL wynosił 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie terapii skojarzonej oraz 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie monoterapii.¹⁵

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował:

• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• poważne incydenty wieńcowe (MCE): zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych po upływie co najmniej 30 dni od randomizacji
• udar mózgu niezakończony zgonem

Wyniki badania wykazały, że leczenie skojarzone ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z monoterapią symwastatyną przynosiło istotną korzyść w postaci zmniejszenia liczby przypadków pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego o 6,4% (p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 pacjentów (32,72% według 7-letniej estymacji metodą Kaplana-Meiera) w grupie terapii skojarzonej oraz u 2742 pacjentów (34,67%) w grupie monoterapii.¹⁶

Podobne korzyści można oczekiwać przy równoczesnym stosowaniu ezetymibu z innymi statynami o udowodnionej skuteczności w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. W przypadku udaru stwierdzono ogólną korzyść z terapii skojarzonej, jednak zaobserwowano niewielki wzrost liczby przypadków udaru krwotocznego w grupie przyjmującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z monoterapią. Trzeba zaznaczyć, że ryzyko to nie było oceniane przy równoczesnym stosowaniu ezetymibu z silniej działającymi statynami.¹⁷

Efekty terapeutyczne leczenia skojarzonego były spójne w wielu podgrupach pacjentów wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, obecność cukrzycy, wyjściowy poziom lipidów, wcześniejsze leczenie statynami oraz nadciśnienie tętnicze.¹⁸

Badanie SHARP – przewlekła choroba nerek

Badanie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) było wielonarodowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia była wyjściowo dializowana. Pacjentów przydzielono do grupy leczonej terapią skojarzoną ezetymibu (10 mg) i symwastatyny (20 mg) (n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), z medianą czasu obserwacji wynoszącą 4,9 roku.¹⁹

Charakterystyka pacjentów:

• Średni wiek: 62 lata
• Płeć: 63% mężczyzn
• Rasa: 73% rasy białej
• Cukrzyca: 23% pacjentów
• U pacjentów niedializowanych średni wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m²

Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło 108 mg/dl. Po roku leczenia stężenie LDL zmniejszyło się o 26% w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii oraz o 38% w grupie leczonej terapią skojarzoną (w porównaniu z placebo).²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy (analiza „poważnych incydentów naczyniowych” – MVE) obejmował zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn kardiologicznych, udar mózgu lub jakąkolwiek procedurę rewaskularyzacyjną. Wyniki badania wykazały, że terapia skojarzona znacząco zmniejszała ryzyko wystąpienia poważnych incydentów naczyniowych (749 pacjentów ze zdarzeniami w grupie placebo vs 639 pacjentów w grupie terapii skojarzonej), co oznacza zmniejszenie względnego ryzyka o 16% (p=0,001).²¹

Szczegółowa analiza składowych MVE wykazała, że ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną powodował znaczące zmniejszenie ryzyka udaru oraz jakichkolwiek zabiegów rewaskularyzacji. Nie stwierdzono natomiast znaczących różnic liczbowych na korzyść terapii skojarzonej w odniesieniu do zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn kardiologicznych.²²

Badania w specyficznych populacjach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W 12-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, którzy stosowali atorwastatynę lub symwastatynę (40 mg) – jednocześnie z aferezą LDL lub bez niej. Dołączenie ezetymibu (10 mg) do terapii atorwastatyną (40 mg lub 80 mg) lub symwastatyną (40 mg lub 80 mg) powodowało znaczące obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 15% w porównaniu do monoterapii statyną w zwiększonej dawce (z 40 mg do 80 mg).²³

Sitosterolemia homozygotyczna (fitosterolemia)

W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność ezetymibu u 37 pacjentów z sitosterolemią homozygotyczną. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg (n=30) lub placebo (n=7). Ezetymib znacząco zmniejszał stężenia dwóch najważniejszych steroli roślinnych:

• sitosterolu o 21% w stosunku do wartości wyjściowych
• kampesterolu o 24% w stosunku do wartości wyjściowych

Należy podkreślić, że nie jest znany wpływ zmniejszenia stężenia sitosterolu na chorobowość i umieralność w tej specyficznej populacji pacjentów.²⁴

Stenoza aortalna

Badanie SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) było wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, z medianą czasu trwania 4,4 roku. Uczestniczyło w nim 1873 pacjentów z bezobjawową stenozą aortalną, udokumentowaną na podstawie mierzonej metodą Dopplera wartości szczytowej prędkości przepływu w aorcie mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono jedynie pacjentów, u których nie stwierdzono konieczności stosowania statyn w celu zmniejszenia ryzyka miażdżycy układu sercowo-naczyniowego.²⁵

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem (10 mg) w skojarzeniu z symwastatyną (40 mg) na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił złożony punkt obejmujący poważne incydenty sercowo-naczyniowe (MCE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, operację wymiany zastawki serca, zastoinową niewydolność serca w następstwie progresji stenozy aortalnej, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, operację wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, przezskórną interwencję wieńcową, hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz niekrwotoczny udar mózgu.²⁶

Wyniki badania pokazały, że w porównaniu z placebo leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną w dawce 10/40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia MCE. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej ezetymibem z symwastatyną oraz u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka: 0,96; 95% przedział ufności: 0,83-1,12; p=0,59).²⁷

Operację wymiany zastawki serca przeprowadzono u podobnej liczby pacjentów w obu grupach: 267 osób (28,3%) w grupie terapii skojarzonej i 278 osób (29,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka: 1,00; 95% przedział ufności: 0,84-1,18; p=0,97). Odnotowano natomiast mniejszą liczbę niedokrwiennych incydentów sercowo-naczyniowych w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną (n=148) niż w grupie placebo (n=187), co dało współczynnik ryzyka 0,78 (95% przedział ufności: 0,63-0,97; p=0,02). Ta różnica wynikała głównie z mniejszej liczby pacjentów po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.²⁸

W badaniu SEAS zaobserwowano częstsze występowanie nowotworów w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną (105 przypadków) w porównaniu z grupą placebo (70 przypadków), p=0,01. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne, zwłaszcza w świetle wyników większych badań SHARP i IMPROVE-IT, w których nie stwierdzono podobnych różnic. W badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpił jakikolwiek nowotwór złośliwy, była podobna w obu grupach (438 pacjentów w grupie terapii skojarzonej i 439 pacjentów w grupie placebo). Podobnie w badaniu IMPROVE-IT liczba nowych przypadków raka była porównywalna (853 pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i 863 pacjentów w grupie symwastatyny).²⁹