Właściwości farmakokinetyczne
Ezetimibe Mylan 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ezetimibe Mylan 10 mg

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ezetymibu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Ezetimibe Mylan, na podstawie danych z badań klinicznych i przedklinicznych. Dane pogrupowano według kluczowych parametrów farmakokinetycznych, z uwzględnieniem charakterystyki w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W trakcie tego procesu jest on w znacznym stopniu metabolizowany do czynnej farmakologicznie postaci – glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Wartości szczytowego stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są w różnym czasie dla poszczególnych form leku: dla glukuronianu ezetymibu maksymalne stężenie pojawia się po 1-2 godzinach, natomiast dla niezmienionego ezetymibu po 4-12 godzinach od przyjęcia dawki.²

Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie została określona z powodu jego niemal całkowitej nierozpuszczalności w wodnych roztworach, które mogłyby być wykorzystane do podania parenteralnego.³

Istotną cechą ezetymibu jest brak wpływu pokarmu na jego biodostępność. Badania wykazały, że jednoczesne spożywanie posiłków (zarówno wysokotłuszczowych, jak i niskotłuszczowych) nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego doustnie w postaci tabletek 10 mg. Z tego względu Ezetimibe Mylan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Ezetymib oraz jego aktywny metabolit (glukuronian ezetymibu) wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza. Badania wykazały, że ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronian ezetymibu w 88-92%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz jego farmakodynamikę.⁵

Metabolizm

Główny szlak metaboliczny ezetymibu zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie, gdzie lek ulega reakcjom sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy). Powstały w ten sposób glukuronian ezetymibu jest następnie wydalany z żółcią. Dodatkowo, w niewielkim stopniu, ezetymib podlega metabolizmowi oksydacyjnemu (reakcja I fazy), co zostało zaobserwowane u wszystkich badanych gatunków zwierząt.⁶

W osoczu krwi wykrywane są dwie główne pochodne leku: ezetymib i glukuronian ezetymibu. Stanowią one różny procent całkowitego stężenia leku w osoczu – ezetymib odpowiada za około 10-20%, natomiast glukuronian ezetymibu za 80-90% całkowitego stężenia leku. Obie pochodne charakteryzują się powolną eliminacją z osocza. Ważnym aspektem farmakokinetyki ezetymibu jest znaczące krążenie jelitowo-wątrobowe, które wpływa na przedłużone działanie leku. Okres półtrwania zarówno dla ezetymibu, jak i jego glukuronianu wynosi około 22 godziny, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę.⁷

Eliminacja

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 w dawce 20 mg dostarczyły cennych informacji na temat dróg eliminacji leku. Analiza wykazała, że całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie ze stolcem (około 78% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego), podczas gdy z moczem wydalane jest około 11% dawki. Te wartości zostały określone w okresie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego. Warto podkreślić, że po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka ezetymibu została zbadana w różnych grupach pacjentów, co pozwala na odpowiednie dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb i charakterystyki pacjenta.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat wykazuje podobny profil jak u dorosłych pacjentów. Brak jest jednak danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 6. roku życia.⁹

Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje pacjentów z różnymi zaburzeniami lipidowymi, w tym z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oraz sitosterolemią.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu krwi. Stężenie to jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, skuteczność terapeutyczna mierzona zmniejszeniem stężenia frakcji cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne w obu grupach wiekowych. Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych.¹¹

Niewydolność wątroby

Stopień niewydolności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę ezetymibu. Badania wykazały następujące zależności:

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.¹²
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) w 14-dniowym badaniu wielokrotnych dawek (10 mg) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu zarówno w 1., jak i w 14. dniu badania w porównaniu z osobami zdrowymi.¹³

Na podstawie tych danych ustalono następujące zalecenia dotyczące stosowania ezetymibu w niewydolności wątroby:

• W łagodnej niewydolności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.
• W umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów.^{9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>14}

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę ezetymibu oceniano w badaniach klinicznych:

• U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9).¹⁵
• Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁶

W badaniu odnotowano szczególny przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, który otrzymywał jednocześnie wiele leków, w tym cyklosporynę. U tego pacjenta stwierdzono 12-krotny wzrost stężenia całkowitego ezetymibu, co wskazuje na możliwość istotnych interakcji lekowych, zwłaszcza z cyklosporyną, u pacjentów po transplantacji.¹⁷

Wpływ płci

Badania wykazały, że płeć ma niewielki wpływ na farmakokinetykę ezetymibu. U kobiet obserwuje się nieco większe (o około 20%) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu w porównaniu z mężczyznami. Mimo tej różnicy, skuteczność terapeutyczna mierzona redukcją stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku są podobne u obu płci. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁸