Działania niepożądane
Ezetimibe Mylan 10 mg

Działania niepożądane leku Ezetimibe Mylan

Bezpieczeństwo stosowania ezetymibu zostało ocenione w licznych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Łącznie dane z badań klinicznych obejmują 2396 pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii, 11308 pacjentów stosujących ezetymib razem ze statyną oraz 185 pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem. Podczas obserwacji wykazano, że działania niepożądane związane z przyjmowaniem ezetymibu mają najczęściej charakter łagodny i przemijający.¹

Częstości występowania działań niepożądanych

Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości obserwowanej w grupach placebo. Również liczba pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna między grupami otrzymującymi ezetymib i placebo.²

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania ezetymibu kwalifikuje się zgodnie z następującą częstością występowania:

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10000 do <1/1000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• nieznana (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych)³

Działania niepożądane w monoterapii ezetymibem

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n = 2396), które występowały z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159).⁴

Działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu ze statynami

W przypadku terapii skojarzonej ezetymibu ze statynami obserwowano dodatkowe działania niepożądane.⁵

Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu

Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu (stosowanie ezetymibu w skojarzeniu lub bez skojarzenia ze statyną) raportowano następujące działania niepożądane o nieznanej częstości występowania:⁶

Działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem

W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią. 172 pacjentów ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów (w tym 109 przyjmujących wcześniej ezetymib w monoterapii) ukończyło leczenie trwające 1 rok.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit o częstości występowania „często” są jedynymi wymienionymi specyficznie działaniami niepożądanymi dla tej kombinacji.⁸

Ważnymi obserwacjami dotyczącymi bezpieczeństwa tej kombinacji lekowej były:

• Wskaźnik występowania klinicznie istotnego zwiększenia (>3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu z fenofibratem, w porównaniu do 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu w monoterapii.^{3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił, odpowiednio, 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, skorygowany względem odpowiedzi na leczenie.”>9}
• Wskaźnik występowania przypadków usunięcia pęcherzyka żółciowego wynosił 1,7% (0,6; 4,0) dla ezetymibu podawanego z fenofibratem, w porównaniu do 0,6% (0,0; 3,1) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania bezpieczeństwa stosowania ezetymibu u dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną lub nierodzinną hipercholesterolemią:

• W grupie wiekowej 6-10 lat (n=138) stwierdzono zwiększenie aktywności ALT i/lub AST (≥3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% (1 pacjenta) w grupie ezetymibu vs 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CPK ani przypadków miopatii.¹¹
• W grupie wiekowej 10-17 lat (n=248) przyjmującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną podwyższenie aktywności ALT i/lub AST (≥3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) zaobserwowano u 3% pacjentów (4 pacjentów) w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie symwastatyny w monoterapii. Podwyższenie stężenia CPK (≥10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych) stwierdzono u 2% pacjentów (2 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego i u żadnego pacjenta w grupie symwastatyny w monoterapii. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.¹²

Należy podkreślić, że powyższe badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych.¹³

Bezpieczeństwo u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT obejmującym 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową lub po incydencie ostrego zespołu wieńcowego porównano bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej ezetymib/symwastatyna w dawce 10/40 mg (n=9067) z monoterapią symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077). Mediana czasu obserwacji kontrolnej wyniosła 6,0 lat.¹⁴

Najważniejsze wyniki dotyczące bezpieczeństwa:

• Odsetki przypadków przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosły 10,6% dla ezetymib/symwastatyna i 10,1% dla symwastatyny.¹⁵
• Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% dla terapii skojarzonej i 0,1% dla symwastatyny. Miopatię definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni oraz stężenie CK w surowicy przewyższające co najmniej 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych lub co najmniej 5-krotnie do mniej niż 10-krotnie w dwóch następujących po sobie oznaczeniach.¹⁶
• Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% dla terapii skojarzonej i 0,2% dla symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako niewyjaśnione osłabienie siły mięśni lub niewyjaśniony ból mięśni z jednoczesnym stężeniem CK w surowicy przewyższającym 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych i stwierdzonym uszkodzeniem nerek, lub stężeniem CK przekraczającym 5-10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych w dwóch następujących po sobie oznaczeniach z uszkodzeniem nerek, lub stężeniem CK ≥10 000 IU/l bez objawów uszkodzenia nerek.¹⁷
• Częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (≥3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wyniosła 2,5% dla terapii skojarzonej i 2,3% dla monoterapii symwastatyną.¹⁸
• Działania niepożądane dotyczące pęcherzyka żółciowego odnotowano u 3,1% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną i 3,5% pacjentów otrzymujących symwastatynę. Częstość występowania hospitalizacji w celu usunięcia pęcherzyka żółciowego wyniosła 1,5% w obu grupach.¹⁹
• Nowotwory złośliwe rozpoznano u 9,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną i 9,5% pacjentów leczonych symwastatyną.²⁰

Bezpieczeństwo u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) obejmującym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, leczonych preparatem złożonym o stałej dawce 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie czasu wynoszącej 4,9 roku.²¹

W badaniu tym rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. Istotne wyniki bezpieczeństwa obejmowały:

• Odsetki przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiły 10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo.²²
• Częstość występowania miopatii i/lub rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.²³
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo.^{3 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).”>24}
• Nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania raka (9,4% dla ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną i 9,5% w grupie placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii, powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki.²⁵

Wpływ na parametry laboratoryjne

W badaniach klinicznych ezetymibu w monoterapii częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT i/lub AST ≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmującej ezetymib (0,5%) oraz w grupie otrzymującej placebo (0,3%).²⁶

W badaniach ezetymibu w skojarzeniu ze statyną, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało zwykle bezobjawowo, bez objawów zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po przerwaniu leczenia lub podczas kontynuacji terapii.²⁷

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) >10 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych u 4 spośród 1647 (0,2%) pacjentów stosujących ezetymib w monoterapii vs 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących ezetymib ze statyną vs 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupach leczonych ezetymibem w porównaniu z odpowiednimi grupami kontrolnymi.²⁸

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁹

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁰