Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus, jako substancja czynna produktu leczniczego Everolimus Genthon, podlega złożonym interakcjom z innymi lekami i substancjami ze względu na swój profil farmakologiczny. Jest on przede wszystkim substratem CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). W warunkach laboratoryjnych (in vitro) ewerolimus działa jako kompetencyjny inhibitor CYP3A4 oraz mieszany inhibitor CYP2D6. Te właściwości farmakologiczne determinują potencjalne interakcje z wieloma substancjami leczniczymi.¹

Wpływ innych leków na ewerolimus

Interakcje farmakologiczne ewerolimusu można podzielić na dwie główne kategorie: interakcje z inhibitorami oraz interakcje z induktorami enzymów metabolizujących leki.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu

Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia ewerolimusu we krwi poprzez dwa mechanizmy: spowolnienie jego metabolizmu w wątrobie oraz zmniejszenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Efekt ten może skutkować podwyższeniem ekspozycji na ewerolimus i nasileniem jego działań niepożądanych.²

Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu

Z drugiej strony, substancje indukujące aktywność CYP3A4 i PgP mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu oraz zwiększenie transportu ewerolimusu z komórek jelita. Efektem może być obniżenie skuteczności terapeutycznej leku.³

Szczegółowe zestawienie interakcji ewerolimusu z innymi lekami

Wpływ ewerolimusu na farmakokinetykę innych leków

Ewerolimus może również wpływać na metabolizm i farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych leków. Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg na dobę nie powinny powodować istotnego zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Jednak nie można wykluczyć lokalnego zahamowania działania CYP3A4 i PgP w jelicie, co może mieć konsekwencje kliniczne.⁴

Wykazano następujące interakcje:

• Midazolam (substrat CYP3A4) – jednoczesne podanie z ewerolimusem powoduje 25% wzrost Cmax midazolamu i 30% wzrost AUC(0-inf), prawdopodobnie w wyniku zahamowania CYP3A4 w jelicie. Ewerolimus może zatem wpływać na dostępność biologiczną doustnych substratów CYP3A4.⁵
• Oktreotyd o przedłużonym działaniu – jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększa Cmin oktreotydu (stosunek średniej geometrycznej 1,47). Kliniczne znaczenie tego zjawiska dla skuteczności terapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi nie zostało jednoznacznie ustalone.⁶
• Eksemestan – ewerolimus powoduje zwiększenie Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednakże odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym nie różniły się istotnie, a u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone, nie zaobserwowano zwiększonej częstości zdarzeń niepożądanych związanych z eksemestanem.⁷
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – u pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.⁸

Interakcje ewerolimusu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Everolimus Genthon nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji ewerolimusu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne mechanizmy takiej interakcji. Alkohol etylowy metabolizowany jest głównie przez dehydrogenazę alkoholową, ale częściowo również przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4.

Teoretycznie, spożywanie alkoholu mogłoby wpływać na metabolizm ewerolimusu poprzez:

• Konkurencję o enzymy CYP3A4 – zarówno ewerolimus, jak i alkohol są metabolizowane przez ten sam układ enzymatyczny, co może prowadzić do zmian w stężeniu ewerolimusu we krwi
• Wpływ alkoholu na funkcję wątroby – długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie obniżałoby stężenie ewerolimusu
• Nasilenie działań niepożądanych – zarówno ewerolimus, jak i alkohol mogą wywoływać zaburzenia żołądkowo-jelitowe, co może prowadzić do kumulacji efektów niepożądanych

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji ewerolimusu z alkoholem, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu w trakcie terapii tym lekiem. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym odnośnie ewentualnego spożywania alkoholu podczas leczenia ewerolimusem.

Szczepienia u pacjentów leczonych ewerolimusem

Ze względu na immunosupresyjne działanie ewerolimusu, w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być obniżona, co może prowadzić do zmniejszonej skuteczności szczepionki. W czasie leczenia ewerolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek.⁹

Do żywych szczepionek, których należy unikać, należą:¹⁰

• Donosowa szczepionka przeciw grypie
• Szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce
• Doustna szczepionka przeciw polio
• BCG (Bacillus Calmette-Guérin) – szczepionka przeciw gruźlicy
• Szczepionka przeciw żółtej febrze
• Szczepionka przeciw ospie wietrznej
• Szczepionka przeciw durowi brzusznemu TY21

W przypadku konieczności zaszczepienia pacjenta należy rozważyć szczepionki inaktywowane oraz skonsultować plan szczepień z lekarzem prowadzącym leczenie ewerolimusem.