Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ewerolimusu

Dane niekliniczne dotyczące ewerolimusu uzyskane w badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Warto zaznaczyć, że w badaniach przedklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia znacznie przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych zidentyfikowano szereg narządów docelowych, w których występowały działania niepożądane ewerolimusu. Główne z nich obejmowały:²

• Układy rozrodcze samców i samic – obserwowano zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszoną zawartość plemników w najądrzach oraz zanik macicy u kilku gatunków zwierząt
• Płuca – zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych u szczurów i myszy
• Trzustka – degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp
• Oczy – zmętnienia przednich szwów soczewki, ale tylko u szczurów

W nerkach zaobserwowano nieznaczne zmiany u szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych oraz zwiększenie wodonercza) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian). Nie wykazano jednak toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.³

Istotną obserwacją było zaostrzanie przez ewerolimus stanu chorób współistniejących, takich jak:⁴

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów
• Zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp
• Zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami
• Zmiany skórne u myszy i małp

Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, z wyjątkiem przypadków u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję leku w tkankach.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych wykazano wpływ ewerolimusu na płodność samców szczurów. Przy dawce 0,5 mg/kg masy ciała i większej obserwowano zmiany w morfologii jąder, a przy dawce 5 mg/kg masy ciała zmniejszoną ruchliwość plemników, ich liczbę oraz stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców, jednak udowodniono odwracalność tego stanu.⁶

Badania nie wykazały wpływu na płodność samic, natomiast doustne dawki ewerolimusu ≥0,1 mg/kg podane samicom szczurów (około 4% AUC0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodowały zwiększenie liczby poronień.⁷

Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów obserwowano toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co przejawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg masy ciała. U królików toksyczność wobec zarodków objawiała się zwiększeniem późnych resorpcji.⁸

Genotoksyczność i kancerogenność

W badaniach genotoksyczności spełniających odpowiednie kryteria zakończenia badań nie stwierdzono działania klastogennego ani mutagennego ewerolimusu.⁹

Długoterminowe badania kancerogenności przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano ewerolimus przez okres do 2 lat, nie wykazały działania rakotwórczego nawet przy najwyższych dawkach, które były odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.¹⁰

Główne narządy docelowe toksyczności ewerolimusu w badaniach przedklinicznych

Istotne wnioski z badań przedklinicznych

Analizując całościowo dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania ewerolimusu, należy podkreślić, że:¹¹

1. Większość obserwowanych działań toksycznych występowała przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję terapeutyczną u człowieka
2. Ewerolimus wykazuje potencjał wpływu na płodność samców, ale efekt ten jest odwracalny
3. Substancja wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików
4. Nie stwierdzono potencjału genotoksycznego ani kancerogennego
5. Ewerolimus może zaostrzać wcześniej istniejące choroby, co należy brać pod uwagę w praktyce klinicznej

Powyższe dane przedkliniczne mają istotne znaczenie dla właściwej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania ewerolimusu w praktyce klinicznej, zwłaszcza w kontekście potencjalnego wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹²