Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ewerolimusu

Ewerolimus należy do pochodnych rapamycyny i jako substancja o właściwościach immunosupresyjnych wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania z uwagi na możliwość wystąpienia specyficznych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze środki ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, często zgłaszany u pacjentów przyjmujących ewerolimus. Przypadki te mogą mieć różne nasilenie, od łagodnych do ciężkich, a w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do zgonu. Rozpoznanie tego powikłania należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak:²

• Niedotlenienie
• Wysięk do opłucnej
• Kaszel
• Duszność

U pacjentów z takimi objawami należy wykluczyć przyczyny zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc szczególną uwagę należy zwrócić na wykluczenie zakażeń oportunistycznych, zwłaszcza pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PJP/PCP).³

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego. Postępowanie kliniczne zależy od nasilenia objawów:⁴

• Przy zmianach radiologicznych sugerujących nieinfekcyjne zapalenie płuc, ale przy niewielkich objawach klinicznych lub ich braku – można kontynuować podawanie ewerolimusu bez zmiany dawkowania
• Przy objawach o umiarkowanym (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) – wskazane może być podawanie kortykosteroidów do czasu ustąpienia objawów klinicznych

Zakażenia

Ze względu na właściwości immunosupresyjne, ewerolimus może zwiększać podatność pacjentów na różne zakażenia, w tym:⁵

• Zakażenia bakteryjne – miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc
• Inwazyjne zakażenia grzybicze – takie jak aspergiloza i kandydoza
• Zakażenia wirusowe – w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
• Zakażenia pierwotniakowe – w tym PJP/PCP

Niektóre z tych zakażeń mogą mieć ciężki przebieg (prowadząc do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część może zakończyć się zgonem pacjenta.⁶

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku zakażeń:⁷

• Przed rozpoczęciem leczenia – całkowite wyleczenie wszystkich istniejących zakażeń
• W trakcie leczenia – stała obserwacja pod kątem objawów zakażenia
• Po rozpoznaniu zakażenia – natychmiastowe rozpoczęcie właściwego leczenia i rozważenie przerwania lub zaprzestania podawania ewerolimusu
• W przypadku inwazyjnego zakażenia grzybiczego – natychmiastowe trwałe przerwanie podawania ewerolimusu i włączenie odpowiednich leków przeciwgrzybiczych

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko PJP/PCP. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki tego zakażenia, z których część zakończyła się zgonem. Wystąpienie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania takich leków.⁸

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano różne reakcje nadwrażliwości, w tym:⁹

• Anafilaksję
• Duszność
• Zaczerwienienie twarzy
• Ból w klatce piersiowej
• Obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

Pacjenci leczeni jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i ewerolimusem mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁰

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym ewerolimusu. Występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.¹¹

Postępowanie w przypadku zapalenia jamy ustnej może obejmować:¹²

• Profilaktyczne stosowanie terapii miejscowych, np. bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej
• Terapeutyczne stosowanie preparatów miejscowych

Należy unikać stosowania produktów zawierających:¹³

• Alkohol
• Nadtlenek wodoru
• Jod
• Wyciągi z tymianku

Powyższe substancje mogą zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pacjentów w celu wykrycia zakażenia grzybiczego i wdrożenia odpowiedniego leczenia, szczególnie u osób otrzymujących leki steroidowe. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez uprzedniego zdiagnozowania zakażenia grzybiczego.

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Należy kontrolować czynność nerek, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek.¹⁴

Badania laboratoryjne podczas leczenia ewerolimusem

Czynność nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy (najczęściej niewielkie) oraz białkomocz. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek:¹⁵

• Przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu
• Okresowo w trakcie leczenia

Kontrola powinna obejmować:

• Stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN)
• Stężenie białka w moczu
• Stężenie kreatyniny w surowicy

Stężenie glukozy we krwi

Podczas leczenia ewerolimusem obserwowano przypadki hiperglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy w surowicy na czczo:¹⁶

• Przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu
• Okresowo w trakcie leczenia
• Częściej, gdy ewerolimus jest podawany jednocześnie z innymi produktami, które mogą powodować hiperglikemię

Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem.

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów:¹⁷

• Przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu
• Okresowo w trakcie leczenia

W przypadku stwierdzenia zaburzeń lipidowych należy zastosować odpowiednie leczenie hipolipemizujące.

Parametry hematologiczne

Podczas leczenia ewerolimusem zgłaszano obniżone wartości:¹⁸

• Stężenia hemoglobiny
• Liczby limfocytów
• Liczby neutrofili
• Liczby płytek krwi

Zaleca się kontrolowanie wyników morfologii krwi zarówno przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu, jak i okresowo w trakcie leczenia.

Szczególne grupy pacjentów – zastosowanie środków ostrożności

Hormonalnie czynne rakowiaki

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone. W badaniu klinicznym porównującym ewerolimus w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, a analiza OS wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy placebo.¹⁹

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych

U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem. Do dobrych czynników prognostycznych zalicza się:²⁰

• Guz pierwotny umiejscowiony w jelicie krętym
• Prawidłowe wartości chromograniny A
• Brak zajęcia kości

Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego.

Interakcje lekowe

Podczas stosowania ewerolimusu należy zwrócić uwagę na potencjalne interakcje z innymi lekami:²¹

• Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i/lub wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP)
• Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i/lub PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC
• Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu i zasadniczo nie jest zalecane

Należy zachować ostrożność stosując ewerolimus w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:²²

• Pimozyd
• Terfenadyna
• Astemizol
• Cisapryd
• Chinidyna
• Pochodne alkaloidów sporyszu

Pacjentów otrzymujących równocześnie ewerolimus i powyższe leki należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych tych substratów CYP3A4.

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stopień zwiększenia ekspozycji zależy od nasilenia zaburzeń wątroby:²³

• Łagodne zaburzenia (A wg skali Child-Pugh)
• Umiarkowane zaburzenia (B wg skali Child-Pugh)
• Ciężkie zaburzenia (C wg skali Child-Pugh)

Stosowanie ewerolimusu jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) wyłącznie, jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko.²⁴

Aktualnie brak dostępnych danych potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać podawania żywych szczepionek ze względu na ryzyko powikłań związanych z immunosupresyjnym działaniem leku.²⁵

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania ewerolimusu w okresie okołooperacyjnym.²⁶

Ostrzeżenia związane z substancją pomocniczą

Ewerolimus zawiera laktozę w następujących ilościach:²⁷

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁸