Właściwości farmakodynamiczne

Topiramat, substancja czynna leku Etopro, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych oraz przeciwmigrenowych, sklasyfikowany pod kodem ATC: N03 AX 11. Jest to monosacharyd z podstawioną grupą sulfaminianową, którego dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego oraz w profilaktyce migreny nie został w pełni poznany. ¹

Mechanizm działania

W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych przeprowadzonych na hodowlach neuronów zidentyfikowano trzy kluczowe właściwości, które mogą warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu: ²

• Blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych – topiramat hamuje w sposób zależny od czasu potencjały czynnościowe wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów ³
• Modulacja aktywności receptorów GABA-ergicznych – topiramat zwiększa częstość aktywacji receptorów GABAA przez kwas γ-aminomasłowy (GABA) oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, nasilając tym samym hamujące działanie tego neuroprzekaźnika ⁴
• Działanie na receptory glutaminianergiczne – topiramat blokuje aktywność kwasu kainowego w stosunku do receptorów glutaminianergicznych typu kainowych i AMPA (alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowych), nie wywierając jednocześnie istotnego wpływu na aktywność receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych) ⁵

Specyficzne cechy działania

Istotną cechą działania topiramatu jest fakt, że jego wpływ na receptory GABAA nie jest blokowany przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). Topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co stanowi istotną różnicę między nim a barbituranami, które wywierają modyfikujący wpływ na receptory GABAA. Profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu znacząco różni się od profilu benzodiazepin, co sugeruje, że substancja ta może oddziaływać na niewrażliwy na benzodiazepiny podtyp receptora GABAA. ⁶

Działanie topiramatu na receptory glutaminianergiczne jest zależne od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym najmniejszą aktywność obserwowano przy stężeniach 1-10 µM. ⁷

Dodatkowo należy odnotować, że topiramat wykazuje zdolność do hamowania niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak działanie to jest znacznie słabsze niż w przypadku acetazolamidu (znanego inhibitora anhydrazy węglanowej). Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego komponentu aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu. ⁸

Badania przedkliniczne

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły działanie przeciwdrgawkowe topiramatu w różnych eksperymentalnych układach. Wykazano jego skuteczność w:

• Testach drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym u szczurów i myszy ⁹
• Modelach padaczki u gryzoni, w tym w napadach tonicznych ¹⁰
• Napadach nieobecności u szczurów ze spontaniczną padaczką ¹¹
• Drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych u szczurów przez pobudzenie ciała migdałowatego lub przez ogólne niedotlenienie ¹²

Warto podkreślić, że topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA. ¹³

Interakcje farmakodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały interesujące interakcje farmakodynamiczne topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:

• Działanie synergistyczne przeciwdrgawkowe przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem ¹⁴
• Działanie addytywne w skojarzeniu z fenytoiną ¹⁵

Farmakokinetyka kliniczna

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego kliniczną skutecznością. Co ważne, u ludzi nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat. ¹⁶

Badania kliniczne w napadach typu „absence”

Przeprowadzono dwa niewielkie jednoramienne badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku 4-11 lat cierpiących na napady typu „absence”:

Oba badania zostały przedwcześnie zakończone z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej. Ze względu na niewielką liczbę uczestników i przedwczesne zakończenie badań, nie uzyskano wystarczających danych, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu w leczeniu napadów typu „absence” u dzieci. ¹⁷