Właściwości farmakokinetyczne
Etopro 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat zawarty w tabletkach powlekanych Etopro wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który odróżnia go od innych leków przeciwpadaczkowych. Cechy wyróżniające ten lek to: wydłużony okres półtrwania w osoczu, liniowa farmakokinetyka, dominacja klirensu nerkowego, niski stopień wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.¹

Istotną zaletą farmakokinetyki topiramatu jest fakt, że nie jest on silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, można go podawać niezależnie od posiłków, a także nie ma konieczności rutynowego monitorowania jego stężenia w osoczu. Badania kliniczne nie wykazały wyraźnej zależności między stężeniem topiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną i częstością występowania działań niepożądanych.²

Biorównoważność

Tabletki powlekane Etopro wykazują biorównoważność, co zapewnia przewidywalność działania farmakologicznego.³

Wchłanianie

Topiramat charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem po podaniu doustnym. U zdrowych ochotników, którym podano doustnie 100 mg topiramatu, średnie maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosiło 1,5 μg/ml i było osiągane w czasie 2-3 godzin (T_max).⁴

Stopień wchłaniania topiramatu jest wysoki, co potwierdzają badania z użyciem znakowanego izotopowo leku. Pomiary radioaktywności w moczu wykazały, że średni stopień wchłaniania po podaniu doustnym dawki 100 mg topiramatu znakowanego ¹⁴C wynosi co najmniej 81%. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, nie wykazano znaczącego wpływu pokarmu na biodostępność topiramatu.⁵

Dystrybucja

Topiramat charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 13% do 17%. Lek wykazuje powinowactwo do erytrocytów – stwierdzono występowanie miejsc wiązania topiramatu o niewielkim powinowactwie, które ulegają wysyceniu, gdy stężenie topiramatu w osoczu przekracza 4 μg/ml.⁶

Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. W zakresie dawek od 100 do 1200 mg średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi od 0,8 do 0,55 l/kg. Co interesujące, objętość dystrybucji zależy od płci pacjenta – u kobiet wartość tego parametru jest mniejsza o około 50% w porównaniu z mężczyznami, co wiąże się z większą zawartością tkanki tłuszczowej u kobiet. Różnica ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Metabolizm

Topiramat nie podlega intensywnemu metabolizmowi u zdrowych ochotników – tylko około 20% podanej dawki ulega przemianom metabolicznym. Natomiast u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące, metabolizmowi może ulegać nawet do 50% podanej dawki topiramatu.⁸

U ludzi zidentyfikowano i scharakteryzowano 6 metabolitów topiramatu, które zostały wyizolowane z osocza, moczu i kału. Metabolity te powstają w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy i glukuronizacji. Każdy z metabolitów stanowi jednak mniej niż 3% całkowitej dawki wydalonej po podaniu topiramatu znakowanego ¹⁴C. Badania dwóch metabolitów o strukturze zbliżonej do topiramatu wykazały, że mają one słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują go wcale.⁹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji topiramatu i jego metabolitów są nerki, które odpowiadają za wydalenie co najmniej 81% podanej dawki. Około 66% topiramatu znakowanego ¹⁴C jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 4 dni od przyjęcia.¹⁰

Po podaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, średni klirens nerkowy wynosi odpowiednio około 18 ml/min i 17 ml/min. Badania wykazały reabsorpcję topiramatu w kanalikach nerkowych, co zostało potwierdzone w badaniach na szczurach. Jednoczesne stosowanie probenecydu powoduje znaczące zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Ogólnie u ludzi, po podaniu doustnym osoczowy klirens topiramatu wynosi około 20-30 ml/min.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Topiramat charakteryzuje się małymi międzyosobniczymi różnicami w stężeniu w osoczu, co przekłada się na dobrą przewidywalność jego właściwości farmakokinetycznych. U zdrowych ochotników farmakokinetyka topiramatu ma przebieg liniowy, a klirens osoczowy utrzymuje stałą wartość. Pole powierzchni pod krzywą obrazującą zmiany stężenia leku po pojedynczej dawce doustnej w zakresie od 100 do 400 mg zwiększa się proporcjonalnie do dawki.¹²

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie leku w osoczu osiąga stan stacjonarny po 4-8 dniach. U zdrowych ochotników po wielokrotnym podaniu leku doustnie w dawkach 100 mg dwa razy na dobę, średnia wartość C_max wynosiła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę średni okres półtrwania eliminacji z osocza wynosił około 21 godzin.¹³

Stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Wielokrotne podawanie topiramatu w dawkach 100 mg i 400 mg dwa razy na dobę, jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, powoduje proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.¹⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL_kr ≤ 70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. W związku z tym u tych pacjentów należy spodziewać się większego stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Ponadto, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają więcej czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.¹⁵

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.¹⁶

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas zabiegu hemodializy. Wydłużony czas hemodializy może skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej poziomu wymaganego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. W związku z tym może być konieczne podanie dodatkowej dawki topiramatu, aby uniknąć gwałtownych spadków stężenia leku w osoczu podczas hemodializy. Przy dostosowywaniu dawki należy uwzględnić: 1) czas trwania dializy, 2) szybkość klirensu systemu dializacyjnego oraz 3) rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się o około 26%. Dlatego topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym, którzy zachowują prawidłową czynność nerek, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki wyłącznie ze względu na wiek.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat, podobnie jak u dorosłych otrzymujących terapię uzupełniającą, charakteryzuje się liniowością. Klirens leku jest niezależny od dawki, a stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do dawki.²⁰

Istotną różnicą w farmakokinetyce topiramatu u dzieci w porównaniu z dorosłymi jest fakt, że u dzieci klirens leku jest większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. W konsekwencji, po podaniu tej samej dawki topiramatu w mg/kg masy ciała, stężenie leku w osoczu u dzieci może być niższe niż u dorosłych.²¹

Podobnie jak u osób dorosłych, leki przeciwpadaczkowe pobudzające aktywność enzymów wątrobowych mogą powodować zmniejszenie stężeń topiramatu w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u dzieci.²²

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych topiramatu