Właściwości farmakodynamiczne
Ertapenem Eugia 1 g

Właściwości ogólne

Ertapenem należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, podgrupy karbapenemów, oznaczonej kodem ATC: J01DH03. Jest to antybiotyk o szerokim spektrum działania, stosowany w zwalczaniu różnych infekcji bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Ertapenem działa poprzez hamowanie syntezy bakteryjnej ściany komórkowej. Mechanizm ten realizowany jest przez przyłączanie się leku do specyficznych białek wiążących penicylinę (PBP – penicillin binding protein). W przypadku bakterii Escherichia coli, ertapenem wykazuje największe powinowactwo do białek PBP 2 i 3, co determinuje jego skuteczność wobec tego patogenu.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania niekliniczne dotyczące farmakokinetyki i farmakodynamiki ertapenemu wykazały istotną korelację między skutecznością terapeutyczną a czasem, w którym stężenie osoczowe leku przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) dla danego organizmu chorobotwórczego. Ta zależność jest charakterystyczna dla antybiotyków beta-laktamowych, do których zalicza się ertapenem.³

Mechanizm powstawania oporności

Oporność na ertapenem może rozwijać się poprzez różne mechanizmy. Badania obserwacyjne prowadzone w Europie wskazują jednak, że występowanie oporności wśród drobnoustrojów uznawanych za wrażliwe na ertapenem jest stosunkowo rzadkie. Niektóre izolowane szczepy odporne na ertapenem wykazują również oporność na inne leki z grupy karbapenemów, choć nie dotyczy to wszystkich takich szczepów.⁴

Ertapenem wykazuje wysoką odporność na hydrolizę powodowaną przez większość enzymów beta-laktamowych, w tym penicylinazy, cefalosporynazy oraz beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Wyjątek stanowią metalo-beta-laktamazy, które mogą hydrolizować ertapenem.⁵

Specyficzne mechanizmy oporności

Gronkowce i enterokoki metycylinooporne są naturalnie oporne na działanie ertapenemu ze względu na niewrażliwość białka wiążącego penicylinę (PBP), które stanowi docelowe miejsce działania tego antybiotyku.⁶

Pseudomonas aeruginosa oraz inne bakterie niefermentujące wykazują zwykle oporność na ertapenem. Prawdopodobnym mechanizmem tej oporności jest ograniczona penetracja leku przez błony komórkowe tych bakterii oraz aktywny efluks, czyli usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej.⁷

W przypadku Enterobacteriaceae oporność na ertapenem nie jest powszechna. Antybiotyk ten jest zwykle skuteczny wobec szczepów wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Oporność może jednak rozwinąć się, gdy obecności ESBL lub innych silnych beta-laktamaz (np. typu AmpC) towarzyszy zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, spowodowane brakiem jednego lub więcej białek porynowych w błonie zewnętrznej, lub nasilonym usuwaniem antybiotyku z komórek.⁸

Rzadziej oporność może wynikać z nabycia przez bakterie zdolności wytwarzania beta-laktamaz o znacznej aktywności hydrolizującej karbapenemy, takich jak metalo-β-laktamazy typu IMP, VIM czy KPC.⁹

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania ertapenemu różni się od mechanizmów charakterystycznych dla antybiotyków z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny. Z tego powodu nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej typu „target-based” między ertapenemem a tymi substancjami.¹⁰

Należy jednak zauważyć, że drobnoustroje mogą wykazywać oporność na leki przeciwbakteryjne z kilku różnych grup, jeśli mechanizm oporności opiera się na braku przepuszczalności dla pewnych substancji i/lub obecności pompy powodującej usuwanie substancji z komórki bakteryjnej.¹¹

Wartości graniczne

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ustanowił następujące wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) dla ertapenemu:¹²

Należy zaznaczyć, że wrażliwość gronkowców na ertapenem jest wnioskowana na podstawie ich wrażliwości na metycylinę, natomiast wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G określa się na podstawie ich wrażliwości na benzylopenicylinę.¹³

Osoby przepisujące lek powinny pamiętać o konieczności porównania podanych wartości granicznych MIC z wartościami występującymi lokalnie, jeżeli są one dostępne.¹⁴

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności na ertapenem u poszczególnych gatunków bakterii może zmieniać się zarówno w czasie, jak i w zależności od regionu geograficznego. Z tego względu niezwykle istotne jest uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności drobnoustrojów, szczególnie w przypadku leczenia zakażeń o ciężkim przebiegu.¹⁵

Na terenie Unii Europejskiej odnotowano występowanie skupisk infekcji wywołanych przez drobnoustroje oporne na karbapenemy. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące wrażliwości lub oporności różnych gatunków bakterii na ertapenem.¹⁶

Zwykle wrażliwe szczepy

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gronkowce wrażliwe na metycylinę (w tym Staphylococcus aureus)*
• Streptococcus agalactiae*
• Streptococcus pneumoniae*†
• Streptococcus pyogenes

¹⁷

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli*
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae*
• Moraxella catarrhalis*
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis*
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

¹⁸

Bakterie beztlenowe:

• Clostridium spp. (z wyjątkiem C. difficile)*
• Eubacterium spp.*
• Fusobacterium spp.*
• Peptostreptococcus spp.*
• Porphyromonas asaccharolytica*
• Prevotella spp.*

¹⁹

Szczepy, które w przypadku nabytej oporności mogą stanowić problem

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gronkowce metycylinooporne +#

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis oraz gatunki z grupy B. fragilis *

²⁰

Organizmy o naturalnej oporności

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium
• Bakterie z rodzaju Enterococcus, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Aeromonas spp.
• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Lactobacillus spp.

Inne:

• Chlamydia spp.
• Mycoplasma spp.
• Rickettsia spp.
• Legionella spp.

²¹

Ważne uwagi:

• * Aktywność dostatecznie wykazana w badaniach klinicznych.
• † Nie określono skuteczności produktu leczniczego Ertapenem Eugia w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.
• + Częstość nabytej oporności > 50% w niektórych Państwach Członkowskich.
• # Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.

^{50% w niektórych Państwach Członkowskich. […] # Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.”>22}

Skuteczność w badaniach klinicznych

Skuteczność w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży

W wieloośrodkowych, porównawczych badaniach z randomizacją analizowano głównie bezpieczeństwo stosowania ertapenemu u dzieci i młodzieży, a w drugiej kolejności jego skuteczność kliniczną u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat.²³

Poniżej przedstawiono stosunek pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną oszacowaną po leczeniu w populacji klinicznej, w której zastosowano zmodyfikowaną analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem:²⁴

Uwaga: W badaniach uwzględniono 9 pacjentów w grupie leczonej ertapenemem (7 PZP i 2 ZWB), 2 pacjentów w grupie leczonej ceftriaksonem (2 PZP) oraz 1 pacjenta z ZWB w grupie z wtórną bakteriemią na wejściu do badania, u której zastosowano leczenie tykarcylina/kwas klawulanowy.²⁵