Właściwości farmakokinetyczne
Ertapenem Eugia 1 g

Właściwości farmakokinetyczne ertapenemu

Właściwości farmakokinetyczne ertapenemu zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów, umożliwiając dokładne określenie zachowania leku w organizmie ludzkim po podaniu dożylnym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną ertapenemu w oparciu o parametry takie jak stężenie w osoczu, dystrybucja, metabolizm oraz eliminacja w różnych populacjach pacjentów.¹

Stężenie w osoczu

Po podaniu ertapenemu w dawce 1 g w pojedynczym 30-minutowym wlewie dożylnym zdrowym, młodym osobom dorosłym (25-45 lat), średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 155 μg/ml i było osiągane po 0,5 godzinie od zakończenia wlewu. Stężenie leku stopniowo malało do 9 μg/ml po 12 godzinach oraz 1 μg/ml po 24 godzinach od podania.²

Pole pod krzywą stężenia ertapenemu w osoczu (AUC) u osób dorosłych zwiększa się prawie proporcjonalnie do dawki leku w zakresie dawek od 0,5 g do 2 g na dobę. Nie zaobserwowano zjawiska kumulacji leku u dorosłych przy wielokrotnym podawaniu dożylnym w dawkach od 0,5 g do 2 g na dobę.³

Stężenie w osoczu w populacji pediatrycznej

W populacji pediatrycznej stężenia ertapenemu w osoczu różnią się w zależności od wieku pacjentów:

• Dzieci w wieku 3-23 miesięcy (dawka 15 mg/kg mc., maksymalnie 1 g, pojedynczy 30-minutowy wlew dożylny): Cmax wynosiło 103,8 μg/ml po 0,5 godzinie od zakończenia wlewu, 13,5 μg/ml po 6 godzinach i 2,5 μg/ml po 12 godzinach.⁴
• Dzieci w wieku 2-12 lat (dawka 15 mg/kg mc., maksymalnie 1 g, pojedynczy 30-minutowy wlew dożylny): Cmax wynosiło 113,2 μg/ml po 0,5 godzinie od zakończenia wlewu, 12,8 μg/ml po 6 godzinach i 3,0 μg/ml po 12 godzinach.⁵
• Młodzież w wieku 13-17 lat (dawka 20 mg/kg mc., maksymalnie 1 g, pojedynczy 30-minutowy wlew dożylny): Cmax wynosiło 170,4 μg/ml po 0,5 godzinie od zakończenia wlewu, 7,0 μg/ml po 12 godzinach i 1,1 μg/ml po 24 godzinach.⁶
• Młodzież w wieku 13-17 lat (dawka 1 g, pojedynczy 30-minutowy wlew dożylny): Cmax w badaniu na trzech pacjentach wynosiło 155,9 μg/ml po 0,5 godzinie od zakończenia wlewu oraz 6,2 μg/ml po 12 godzinach.⁷

Dystrybucja

Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. U zdrowych, młodych osób dorosłych (25-45 lat) stopień wiązania z białkami zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia leku w osoczu – od około 95% przy stężeniu poniżej 50 μg/ml do około 92% przy stężeniu 155 μg/ml (średnie stężenie uzyskiwane po zakończeniu wlewu dożylnego dawki 1 g).<sup data-drug="Ertapenem Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) stopień wiązania ertapenemu z białkami zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia leku w osoczu, od około 95% przy stężeniu 8

Objętość dystrybucji ertapenemu w stanie stacjonarnym (Vdss) różni się w zależności od wieku pacjenta:

• U dorosłych wynosi około 8 litrów (0,11 litr/kg mc.)
• U dzieci w wieku 3 miesięcy do 12 lat wynosi około 0,2 litr/kg mc.
• U młodzieży w wieku 13-17 lat wynosi około 0,16 litr/kg mc.⁹

Stężenia ertapenemu uzyskane u osób dorosłych w płynie z pęcherzy na skórze w trzeciej dobie dożylnego podawania leku w dawce 1 g raz na dobę, pozwalały obliczyć stosunek AUC w płynie z pęcherzyków na skórze do AUC w osoczu jako 0,61.¹⁰

Interakcje z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami

Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest niewielki. Zmiana stopnia wiązania z białkami wynosiła mniej niż 12% przy maksymalnym stężeniu ertapenemu w osoczu po podaniu dawki 1 g.<sup data-drug="Ertapenem Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest mały. Zmiana stopnia wiązania z białkami wynosiła 11

W badaniach in vivo u pacjentów, probenecyd (w dawce 500 mg co 6 godzin) zmniejszał pod koniec wlewu osoczową, związaną frakcję ertapenemu z około 91% do około 87%. Przypuszcza się, że działanie to ma charakter przemijający. Wystąpienie klinicznie istotnej interakcji w wyniku wypierania ertapenemu z wiązań z białkami osocza przez inne produkty lub odwrotnie jest mało prawdopodobne.¹²

Badania in vitro wykazały, że ertapenem nie hamuje transportu digoksyny lub winblastyny zachodzącego z udziałem glikoproteiny P i nie jest substratem dla glikoproteiny P.¹³

Metabolizm

Po podaniu dożylnym znakowanego izotopem radioaktywnym ertapenemu w dawce 1 g zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku 23-49 lat), aktywność promieniotwórcza przypadała głównie na ertapenem (94%). Głównym metabolitem jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia beta-laktamowego w reakcji zachodzącej z udziałem dehydropeptydazy-I.¹⁴

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.¹⁵

Eliminacja

Po podaniu dożylnym 1 g ertapenemu znakowanego izotopem promieniotwórczym zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku 23-49 lat), około 80% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 10% w kale. Z 80% ertapenemu wykrywanego w moczu, około 38% jest wydalane w postaci niezmienionego ertapenemu, a około 37% w postaci metabolitu o otwartym pierścieniu.¹⁶

Średni okres półtrwania ertapenemu w osoczu wynosi:

• Około 4 godziny u zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku 18-49 lat) i pacjentów w wieku 13-17 lat
• Około 2,5 godziny u dzieci w wieku 3 miesięcy do 12 lat¹⁷

Średnie stężenia ertapenemu w moczu przekraczały 984 μg/ml w czasie od 0 do 2 godzin po zakończeniu podawania leku oraz przekraczały 52 μg/ml w czasie od 12 do 24 godzin po zakończeniu podawania leku.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Stężenia ertapenemu w osoczu u mężczyzn i kobiet są porównywalne.¹⁹

Osoby w wieku podeszłym

Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia leku w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w wieku podeszłym (≥ 65 lat) w porównaniu do osób młodszych (< 65 lat). Nie jest wymagane modyfikowanie dawki u pacjentów w wieku podeszłym, u których nie występują ciężkie zaburzenia czynności nerek.<sup data-drug="Ertapenem Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia leku w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w wieku podeszłym (≥ 65 lat) w porównaniu do osób młodszych (20

Dzieci i młodzież

Stężenie ertapenemu w osoczu po podaniu dawki dożylnej 1 g na dobę jest porównywalne u dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat i dorosłych.²¹

Wartości parametrów kinetycznych po podaniu dawki 20 mg/kg mc. (maksymalnie 1 g) pacjentom w wieku 13-17 lat były zazwyczaj porównywalne z tymi u zdrowych, młodych osób dorosłych. Po uwzględnieniu liniowości i dostosowaniu danych do dawki 1 g, porównanie wyników wskazuje, że dawka 1 g raz na dobę podana pacjentom w wieku 13-17 lat osiąga profil farmakokinetyczny porównywalny z profilem u osób dorosłych. Wartości stosunków (13-17 lat/osoby dorosłe) dla AUC, stężenia w momencie zakończenia wlewu i stężenia w połowie przerwy przed kolejnym wlewem wynosiły odpowiednio 0,99; 1,20 i 0,84.²²

Stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejnym wlewem u pacjentów w wieku 3 miesięcy do 12 lat, którym podano dożylnie pojedynczą dawkę ertapenemu wynoszącą 15 mg/kg mc., jest porównywalne do stężenia w osoczu w połowie przerwy przed kolejnym wlewem u osób dorosłych, którym podano dożylnie dawkę 1 g raz na dobę. Klirens osoczowy (ml/min/kg) ertapenemu u pacjentów w wieku 3 miesięcy do 12 lat jest około 2-krotnie wyższy w porównaniu do wartości u osób dorosłych. Wartość AUC i stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejnym wlewem po podaniu dawki 15 mg/kg mc. pacjentom w wieku 3 miesięcy do 12 lat były porównywalne do wartości u zdrowych, młodych osób dorosłych otrzymujących dawkę 1 g ertapenemu dożylnie.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono farmakokinetyki ertapenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie ertapenemu, nie należy spodziewać się, aby zaburzenie czynności wątroby miało istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Po dożylnym podaniu ertapenemu w pojedynczej dawce 1 g, farmakokinetyka leku zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

Po podaniu dożylnym produktu leczniczego w jednorazowej dawce 1 g bezpośrednio przed hemodializą, około 30% dawki znajdowano w dializacie.²⁵

Brak jest danych dotyczących stosowania ertapenemu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ertapenemu pozwalających na ustalenie dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy. Z tego względu nie należy stosować ertapenemu w tej grupie pacjentów.²⁶