Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania cyklosporyny w postaci roztworu doustnego

Produkt leczniczy Equoral w postaci roztworu doustnego zawierający cyklosporynę wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia oraz skutki uboczne. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia tym lekiem.¹

Nadzór medyczny

Equoral powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić odpowiednią obserwację pacjenta. Konieczne jest regularne wykonywanie pełnego badania lekarskiego, pomiaru ciśnienia tętniczego oraz kontroli parametrów laboratoryjnych. Pacjenci po transplantacji powinni być prowadzeni przez ośrodki dysponujące odpowiednim zapleczem diagnostycznym oraz możliwością szybkiej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną dokumentację medyczną niezbędną do właściwego monitorowania pacjenta.²

Ryzyko nowotworów złośliwych

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Ryzyko to jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania wielolekowych schematów immunosupresyjnych, gdyż mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i guzów narządów miąższowych, co w niektórych przypadkach kończyło się zgonem.³

Pacjenci stosujący Equoral, szczególnie z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.⁴

Ryzyko zakażeń

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko różnorodnych zakażeń – bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często wywoływanych przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnienie zakażeń utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do nefropatii związanej z wirusem polioma (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), a także postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC.⁵

Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Zakażenia takie mogą być ciężkie i prowadzić do zgonu, dlatego konieczne jest zastosowanie skutecznych metod zapobiegawczych i leczniczych, szczególnie u pacjentów poddanych długotrwałej wielolekowej immunosupresji.⁶

Toksyczne działanie na nerki

Częstym i potencjalnie poważnym powikłaniem leczenia Equoralem jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi. Zmiany te są zależne od dawki i początkowo odwracalne, ustępują po zmniejszeniu dawki. Jednak w czasie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić strukturalne zmiany w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Dlatego niezbędne jest częste kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego wskazania.⁷

Toksyczne działanie na wątrobę

Equoral może powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy również aktywności enzymów wątrobowych. Istnieją doniesienia o toksycznym działaniu na wątrobę i uszkodzeniu wątroby, w tym cholestazy, żółtaczki, zapalenia oraz niewydolności wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość tych przypadków dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz jednocześnie stosującymi leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony.⁸

Parametry określające czynność wątroby należy dokładnie monitorować, a nieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.¹⁰

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

U pacjentów po przeszczepieniu szczególnie ważne jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jako parametr bezpieczeństwa. Do monitorowania stężenia leku najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej) lub metodę HPLC. W przypadku pomiaru w osoczu lub surowicy, należy postępować według standardowych protokołów separacji (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania zaleca się stosowanie swoistego przeciwciała monoklonalnego albo wykonywanie równoległych pomiarów z zastosowaniem swoistego i nieswoistego przeciwciała monoklonalnego.¹¹

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, szczególnie gdy lek podawany jest jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na jego farmakokinetykę lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku, jak w przypadku zaburzeń czynności nerek).¹²

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy stanowi tylko jeden z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć wyłącznie jako wskazówka do ustalania dawkowania, w powiązaniu z innymi parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi.¹³

Nadciśnienie tętnicze

W trakcie leczenia Equoralem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego konieczne jest zastosowanie odpowiedniego leczenia hipotensyjnego. Preferowane są środki przeciwnadciśnieniowe, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina.¹⁴

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Zaleca się oznaczenie stężenia lipidów przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii, ponieważ Equoral może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia podwyższenia stężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i w razie potrzeby zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹⁵

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.¹⁶

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. W tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza przy wystąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. W razie konieczności wskazana jest suplementacja magnezu.¹⁷

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

Należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi.¹⁸

Żywe szczepionki atenuowane

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.¹⁹

Interakcje z innymi lekami

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekami, które mogą znacząco wpływać na jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub glikoproteiny P.²⁰

Pacjentów należy monitorować pod kątem możliwej nefrotoksyczności, zwłaszcza gdy rozpoczyna się leczenie cyklosporyną w połączeniu z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub z lekami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne. Konieczna może być kontrola stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki.²¹

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.²²

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych jednocześnie podawanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transporterów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków z cyklosporyną, a nawet unikać ich jednoczesnego podawania.²³

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami)

Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć, a w przypadku niektórych statyn całkowicie unikać jednoczesnego podawania, zgodnie z zaleceniami producenta. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych.²⁴

Interakcje z lerkanidypiną

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny pole pod krzywą AUC lerkanidypiny zwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Podawanie cyklosporyny po 3 godzinach od podania lerkanidypiny nie powodowało zmian w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin.²⁵

Szczególne substancje pomocnicze

Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony

Produkt leczniczy Equoral zawiera makrogologlicerolu stearynian uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.²⁶

Etanol

Produkt leczniczy Equoral zawiera 15,2% obj. etanolu (12% w stosunku wagowo-objętościowym). Dawka 500 mg produktu zawiera 600 mg etanolu, co odpowiada prawie 15,2 ml piwa (5%) lub 6,3 ml wina (12%). Zawartość alkoholu może być szkodliwa dla pacjentów z chorobą alkoholową i należy to uwzględnić u pacjentek w ciąży lub karmiących piersią, pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz gdy lek ma być podany dziecku.²⁷

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi.²⁸

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wiarygodna ocena początkowej czynności nerek poprzez wykonanie co najmniej dwóch oznaczeń eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwania leczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek leku.²⁹

W endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Produkt leczniczy Equoral należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów.³⁰

Doświadczenie w stosowaniu Equoralu u dzieci w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka jest ograniczone.³¹

W zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 mg/kg mc. na dobę i muszą być starannie obserwowani.³²

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez Equoral. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem tym produktem, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Equoral przez ponad rok.³³

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną) opisywano występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej).³⁴

W reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni, w zależności od stabilności choroby, jednocześnie przyjmowanych leków i chorób współistniejących. Częstsze oznaczenia stężenia kreatyniny są konieczne w przypadku zwiększenia dawki Equoralu lub jednoczesnego rozpoczęcia leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym albo zwiększenia jego dawki.³⁵

Przerwanie leczenia Equoralem może być konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie terapii tym produktem.³⁶

Podobnie jak w przypadku długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania Equoralu w połączeniu z metotreksatem ze względu na synergiczne toksyczne działanie na nerki.³⁷

W łuszczycy

Leczenie należy przerwać, jeżeli nie można odpowiednio kontrolować nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w trakcie stosowania Equoralu.³⁸

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.³⁹

Doświadczenie w stosowaniu Equoralu u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.⁴⁰

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak również w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalną terapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Przed rozpoczęciem leczenia Equoralem należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, ale podejrzewanych o charakter nowotworowy lub przedrakowy. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni Equoralem dopiero po odpowiednim leczeniu tych zmian i gdy nie ma innej możliwości skutecznego leczenia łuszczycy.⁴¹

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych Equoralem rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które ustępowały po szybkim przerwaniu leczenia.⁴²

Pacjenci stosujący Equoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA.⁴³

W atopowym zapaleniu skóry

Leczenie należy przerwać, jeżeli nie udaje się odpowiednio kontrolować nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w trakcie stosowania Equoralu.⁴⁴

Doświadczenie w stosowaniu Equoralu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone.⁴⁵

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.⁴⁶

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych występujące w trakcie leczenia cyklosporyną powinno być stale kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.⁴⁷

W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia Equoralem. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka.⁴⁸

Zakażenia skóry Staphylococcus aureus nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Equoralu, ale powinny być kontrolowane odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cyklosporyny.⁴⁹

Pacjenci stosujący Equoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA.⁵⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem Equoralu we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.⁵¹