Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna, substancja czynna preparatu Equoral, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają głównie z wpływu na enzymy cytochromu P450, szczególnie izoenzym CYP3A4, oraz na transportery takie jak glikoproteina P (P-gp) czy białka transportujące aniony organiczne (OATP). Należy pamiętać, że cyklosporyna jest zarówno substratem, jak i inhibitorem tych enzymów i transporterów, co prowadzi do złożonych mechanizmów interakcji.¹

Leki zmieniające biodostępność cyklosporyny

U pacjentów po transplantacji narządów należy regularnie monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby modyfikować dawkowanie, szczególnie przy wprowadzaniu lub odstawianiu leków wchodzących w interakcje. W przypadku pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych, gdzie korelacja między stężeniem we krwi a efektem klinicznym nie jest tak dobrze udokumentowana, bardziej wskazane może być monitorowanie czynności nerek i obserwacja pacjenta w kierunku działań niepożądanych.²

Leki obniżające stężenie cyklosporyny

Induktory enzymu CYP3A4 i/lub glikoproteiny P zmniejszają stężenie cyklosporyny we krwi. Do najważniejszych leków z tej grupy należą:³

• Barbiturany – powodują indukcję enzymów wątrobowych
• Leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina
• Antybiotyki – nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie
• Inne leki – probukol, orlistat, tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – jest szczególnie przeciwwskazane ze względu na znaczące zmniejszenie stężenia cyklosporyny i osłabienie jej działania⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryfampicynę, która może wymagać 3-5 krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania ze względu na silną indukcję metabolizmu jelitowego i wątrobowego. Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może wymagać zwiększenia dawki o 50% lub zmiany drogi podania na dożylną.⁵

Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Inhibitory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P mogą podwyższać stężenie cyklosporyny we krwi. Do najważniejszych należą:⁶

• Blokery kanału wapniowego – nikardypina, werapamil (zwiększa stężenie cyklosporyny 2-3 krotnie)
• Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego – metoklopramid
• Hormony i leki hormonalne – doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon w dużych dawkach
• Inne leki – allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, inhibitory proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon

Szczególnie silnymi inhibitorami są antybiotyki makrolidowe:

• Erytromycyna – może 4-7 krotnie zwiększać ekspozycję (AUC) na cyklosporynę, prowadząc czasem do nefrotoksyczności
• Klarytromycyna – może podwoić ekspozycję na cyklosporynę
• Azytromycyna – zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%⁷

Antybiotyki azolowe również znacząco zwiększają stężenie cyklosporyny. Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać ekspozycję na cyklosporynę.⁸

Na szczególną uwagę zasługuje kannabidiol, który jako inhibitor P-gp może zwiększać biodostępność cyklosporyny. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych oraz, w przypadku pacjentów po przeszczepie, kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi i dostosować dawkę w razie potrzeby.⁹

Inne istotne interakcje obejmują:

• Telaprewir – powoduje około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę
• Amiodaron – znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny oraz kreatyniny, interakcja może utrzymywać się długo po odstawieniu amiodaronu ze względu na jego długi okres półtrwania (około 50 dni)
• Danazol – zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%
• Diltiazem (90 mg/dobę) – może zwiększać stężenie cyklosporyny nawet o 50%¹⁰

Interakcje z żywnością

Spożywanie grejpfrutów lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny i powinno być unikane w trakcie leczenia preparatem Equoral.¹¹

Leki zwiększające ryzyko nefrotoksyczności

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym. Zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek występuje przy stosowaniu z:¹²

• Antybiotykami aminoglikozydowymi (gentamycyna, tobramycyna)
• Amfoterycyną B
• Chinolonami (cyprofloksacyna)
• Glikopeptydami (wankomycyna)
• Trimetoprimem (z sulfametoksazolem)
• Fibratami (bezafibrat, fenofibrat)
• Niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (diklofenak, naproksen, sulindak)
• Melfalanem
• Antagonistami receptora histaminowego H2 (cymetydyna, ranitydyna)
• Metotreksatem

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, należy ściśle monitorować czynność nerek. Jeśli wystąpią istotne zaburzenia czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego leku lub rozważyć alternatywną terapię.¹³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko nasilenia nefrotoksyczności oraz interakcje farmakokinetyczne za pośrednictwem CYP3A4 i P-gp.¹⁴

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Terapia lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C może wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny poprzez zmiany czynności wątroby związane z eliminacją wirusa HCV. W trakcie takiego leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia cyklosporyny i ewentualne dostosowanie dawki dla zapewnienia skuteczności terapii.¹⁵

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać stężenie w osoczu wielu leków będących substratami tych enzymów i transporterów.¹⁶

Cyklosporyna może zmniejszać klirens następujących leków, prowadząc do zwiększenia ich stężenia we krwi:

• Digoksyna
• Kolchicyna
• Etopozyd
• Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA)¹⁷

Interakcje ze statynami

Cyklosporyna może istotnie zwiększać ekspozycję na statyny, co zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami producentów, a stosowania niektórych statyn należy unikać.¹⁸

Powyższa tabela prezentuje krotność zwiększenia AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie) statyn przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną.¹⁹

Inne istotne interakcje

• Jednoczesne stosowanie z lerkanidypiną wymaga szczególnej ostrożności²⁰
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny z aliskirenem ze względu na ok. 5-krotne zwiększenie AUC aliskirenu²¹
• Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z eteksylanem dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp²²
• Jednoczesne stosowanie nifedypiny z cyklosporyną może nasilać przerost dziąseł²³
• Cyklosporyna zwiększa biodostępność diklofenaku, co może prowadzić do odwracalnego zaburzenia czynności nerek²⁴
• Jednoczesne stosowanie z ewerolimusem lub syrolimusem w połączeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy. Efekt ten zwykle ustępuje po zmniejszeniu dawki cyklosporyny²⁵

Ostrożność należy zachować także przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas (moczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²⁶

Cyklosporyna może również zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, zwiększając ryzyko hipoglikemii.²⁷

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny z bozentanem ze względu na kilkukrotne zwiększenie narażenia na bozentan i zmniejszenie ekspozycji na cyklosporynę o około 35%.²⁸

Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny powoduje około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, podczas gdy wpływ na ekspozycję na cyklosporynę jest niewielki (około 10%).²⁹

U pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne antybiotyki antracyklinowe (doksorubicyna, mitoksantron, daunorubicyna) i duże dawki cyklosporyny obserwowano znaczące zwiększenie ekspozycji na te antybiotyki.³⁰

Interakcje z alkoholem

Equoral roztwór doustny zawiera 15,2% (w stosunku objętościowym) etanolu (12% w stosunku wagowo-objętościowym), co stanowi 120 mg/ml etanolu.³¹ Jednoczesne stosowanie leku Equoral (zawierającego etanol) z innymi produktami leczniczymi zawierającymi alkohol lub etanol (np. syropy, krople) może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o niedojrzałej zdolności metabolicznej.³²

Alkohol etylowy może nasilać działanie depresyjne cyklosporyny na ośrodkowy układ nerwowy, co może prowadzić do nadmiernej sedacji, zwłaszcza gdy spożycie alkoholu następuje krótko po przyjęciu leku. Dodatkowo, spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm cyklosporyny w wątrobie, prowadząc do nieprzewidywalnych zmian w stężeniu leku we krwi.

U pacjentów leczonych cyklosporyną zaleca się:

• Całkowite unikanie spożywania napojów alkoholowych podczas terapii
• Jeśli całkowita abstynencja nie jest możliwa, należy ograniczyć spożycie alkoholu do minimum
• Zachowanie co najmniej 2-3 godzinnego odstępu między przyjęciem leku a ewentualnym spożyciem alkoholu
• Poinformowanie lekarza o ewentualnym spożywaniu alkoholu w trakcie leczenia

Alkohol może również nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny, co jest szczególnie istotne u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek lub u osób stosujących inne leki o działaniu nefrotoksycznym.

Inne interakcje

Szczepienia

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych.³³

Badania u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych z cyklosporyną przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.³⁴ Dlatego stosując lek Equoral u dzieci i młodzieży należy zachować szczególną ostrożność i ściśle monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych interakcji.

Tabela interakcji lekowych