Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Equoral

Niniejszy rozdział prezentuje kompleksowe informacje dotyczące bezpieczeństwa cyklosporyny (substancji czynnej preparatu Equoral) na podstawie wyników badań przedklinicznych, obejmujących ocenę potencjalnego działania mutagennego, teratogennego, wpływu na rozrodczość oraz rakotwórczości.¹

Potencjalne działanie teratogenne i toksyczność reprodukcyjna

W standardowych badaniach teratogenności cyklosporyna nie wykazywała działania teratogennego u szczurów otrzymujących dawki do 17 mg/kg masy ciała na dobę oraz u królików otrzymujących dawki do 30 mg/kg masy ciała na dobę podawane drogą doustną.²

Jednakże przy zastosowaniu dawek toksycznych zaobserwowano niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu. U szczurów przy dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę oraz u królików przy dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę podawanych doustnie, cyklosporyna wykazywała działanie toksyczne, co objawiało się:³

• Zwiększoną śmiertelnością potomstwa w okresie przed- i pourodzeniowym
• Zmniejszoną masą ciała płodów
• Opóźnieniami w rozwoju kośćca związanymi z obniżoną masą ciała

Interesujące wyniki dostarczyły opublikowane badania naukowe dotyczące królików narażonych na działanie cyklosporyny in utero. W badaniach tych króliki otrzymujące 10 mg/kg masy ciała na dobę podskórnie wykazywały:⁴

• Zmniejszoną liczbę nefronów (funkcjonalnych jednostek nerek)
• Hipertrofię nerek (przerost narządu)
• Układowe nadciśnienie tętnicze
• Postępującą niewydolność nerek rozwijającą się do 35. tygodnia życia

W przypadku płodów ciężarnych samic szczura, którym podawano cyklosporynę dożylnie w dawce 12 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi dwukrotność zalecanej dawki dożylnej u ludzi), obserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody międzykomorowej. Należy jednak podkreślić, że podobnych wyników nie zaobserwowano u innych gatunków, a ich znaczenie kliniczne dla ludzi pozostaje nieustalone.⁵

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono wpływu cyklosporyny na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów.⁶

Potencjalne działanie mutagenne

Cyklosporyna została poddana szczegółowej ocenie pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego w szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono dowodów na klinicznie istotne działanie mutagenne.⁷

Potencjalne działanie rakotwórcze

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego cyklosporyny przeprowadzono w długoterminowych badaniach na samcach i samicach myszy oraz szczurów. Uzyskane wyniki wskazują na pewne tendencje do rozwoju specyficznych nowotworów w zależności od gatunku i płci zwierząt.⁸

Badania na myszach

W 78-tygodniowym badaniu na myszach stosowano cyklosporynę w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano:⁹

• Istotną statystycznie tendencję do występowania chłoniaków limfocytowych u samic
• Istotnie zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych u samców otrzymujących pośrednią dawkę (4 mg/kg mc./dobę) w porównaniu z grupą kontrolną

Badania na szczurach

W 24-miesięcznym badaniu na szczurach stosowano cyklosporynę w dawkach 0,5; 2 i 8 mg/kg masy ciała na dobę. Kluczowe obserwacje dotyczyły:¹⁰

• Istotnie większej częstości występowania gruczolaków z komórek wysepek trzustkowych (wysepek Langerhansa) w grupie otrzymującej najmniejszą dawkę (0,5 mg/kg mc./dobę) w porównaniu z grupą kontrolną

Należy podkreślić, że częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych oraz gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie wykazywała zależności od zastosowanej dawki cyklosporyny.¹¹