Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat (Topiramatum) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowany jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX11). Pod względem budowy chemicznej stanowi monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i profilaktycznego w migrenie nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne i biochemiczne na hodowlach neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy główne właściwości, które prawdopodobnie warunkują jego działanie terapeutyczne.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Działanie przeciwpadaczkowe topiramatu opiera się na kilku mechanizmach molekularnych:

1. Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób czasowo zależny, co wskazuje na hamowanie aktywności zależnych od napięcia kanałów sodowych.²
2. Modulacja receptorów GABA_A – lek zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABA_A oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Ten mechanizm wskazuje na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), a topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABA_A. Różnice w profilu działania przeciwpadaczkowego względem benzodiazepin sugerują, że topiramat może modulować czynność podtypu receptora GABA_A niewrażliwego na benzodiazepiny.³
3. Antagonizowanie receptorów glutaminianergicznych – topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA). Nie wykazuje natomiast widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się już przy stężeniach 1-10 µM.⁴
4. Inhibicja anhydrazy węglanowej – topiramat działa jako inhibitor niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak jego działanie jest znacznie słabsze niż acetazolamidu, znanego inhibitora tego enzymu. Efekt ten prawdopodobnie nie stanowi głównego mechanizmu działania przeciwpadaczkowego topiramatu.⁵

Skuteczność w modelach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych topiramat wykazywał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnych modelach padaczki:

• W testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny u szczurów i myszy wykazywał wyraźne działanie przeciwdrgawkowe⁶
• Udokumentowano skuteczność leku w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadkach:
  • spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
  • napadów podobnych do napadów absence
  • drgawek tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
  • drgawek wywołanych ogólnym niedotlenieniem⁷
• W przypadku drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol (antagonistę receptora GABA_A), topiramat wykazywał jedynie nieznaczne działanie blokujące⁸

Synergia i interakcje farmakodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może wykazywać interakcje farmakodynamiczne:

• Działanie synergistyczne – obserwowane podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem⁹
• Działanie addycyjne – stwierdzane w skojarzeniu z fenytoiną¹⁰

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie wykazano korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Co istotne, u ludzi nie stwierdzono rozwoju tolerancji na działanie przeciwpadaczkowe topiramatu.¹¹

Badania kliniczne w populacji pediatrycznej

Napady nieświadomości u dzieci

Przeprowadzono dwa małe, jednoramienne badania kliniczne u dzieci w wieku 4-11 lat z napadami nieświadomości:

• Badanie CAPSS-326, które objęło 5 dzieci
• Badanie TOPAMAT-ABS-001, które objęło 12 dzieci

Oba badania zostały zakończone przedwcześnie z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej. Stosowane dawki topiramatu wynosiły do około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT-ABS-001 oraz nie więcej niż 9 mg/kg masy ciała na dobę lub 400 mg na dobę w badaniu CAPSS-326. Należy podkreślić, że badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów naukowych, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci i młodzieży z tym typem napadów.¹²

Monoterapia u dzieci i młodzieży z padaczką

W grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki przeprowadzono roczne, otwarte badanie kliniczne, którego celem była ocena wpływu topiramatu na wzrost, rozwój i mineralizację kości w porównaniu z lewetyracetamem:

• Badanie objęło 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat, a pozostali lewetyracetam
• W obu grupach obserwowano stały wzrost
• W grupie leczonej topiramatem stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, chociaż różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej

Warto zaznaczyć, że zaobserwowane zmiany związane ze wzrostem nie miały istotności klinicznej ani nie stanowiły powodu do ograniczenia leczenia. Nie można jednak wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na uzyskane wyniki.¹³