Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna produktu leczniczego Epitoram, wykazuje szereg korzystnych właściwości farmakokinetycznych, które odróżniają go od innych leków przeciwpadaczkowych. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania, liniową farmakokinetyką, wydalaniem głównie przez nerki, brakiem znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brakiem klinicznie aktywnych metabolitów. Formulacje topiramatu w postaci tabletek powlekanych i kapsułek twardych są biorównoważne, co zapewnia ich zamienne stosowanie. Lek nie wymaga rutynowego monitorowania stężenia w osoczu, gdyż w badaniach klinicznych nie wykazano zależności między stężeniem topiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.¹

Dodatkowo, topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych. Może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu, co zwiększa komfort terapii pacjenta.²

Wchłanianie topiramatu

Proces wchłaniania topiramatu charakteryzuje się szybkością i efektywnością. Po podaniu doustnym dawki 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 1,5 µg/ml w czasie od 2 do 3 godzin (Tmax). Badania z wykorzystaniem znacznika radioaktywnego wykazały, że średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego izotopem ¹⁴C wynosi co najmniej 81%. Istotne klinicznie jest, że nie stwierdzono znaczącego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną leku, co eliminuje konieczność uwzględniania pory posiłków podczas stosowania topiramatu.³

Dystrybucja topiramatu

Stopień wiązania topiramatu z białkami osocza jest stosunkowo niski i wynosi od 13% do 17%. Zidentyfikowano słabe miejsca wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu, gdy stężenie leku w osoczu przekracza 4 µg/ml (badania in vitro). Objętość dystrybucji topiramatu wykazuje odwrotną proporcjonalność do dawki – średnia względna objętość dystrybucji wynosi od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg.⁴

Istotna jest również różnica międzypłciowa w dystrybucji topiramatu – u kobiet objętość dystrybucji jest około 50% mniejsza niż u mężczyzn, co wiąże się z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet. Ta różnica nie ma jednak znaczących następstw klinicznych w zakresie skuteczności czy bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Biotransformacja topiramatu

Metabolizm topiramatu u zdrowych ochotników jest umiarkowany i obejmuje około 20% przyjętej dawki. U pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące, topiramat może być metabolizowany nawet do 50%. Z materiału biologicznego (osocze, mocz, kał) wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu, które powstają w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym.⁶

Każdy z metabolitów występuje w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego ¹⁴C. Przeprowadzone badania dwóch metabolitów o strukturze bardzo podobnej do topiramatu wykazały, że posiadają one słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują go wcale, co oznacza, że aktywność farmakologiczna leku związana jest głównie z cząsteczką macierzystą.⁷

Eliminacja topiramatu

Topiramat i jego metabolity są wydalane u ludzi głównie przez nerki, co stanowi co najmniej 81% podanej dawki. Około 66% dawki topiramatu znakowanego izotopem ¹⁴C jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosi odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min.⁸

Proces eliminacji topiramatu obejmuje wchłanianie zwrotne w kanalikach nerkowych, co potwierdzono w badaniach na szczurach. Po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu u szczurów stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.⁹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Topiramat charakteryzuje się niewielką międzyosobniczą zmiennością w stężeniach osoczowych, co przekłada się na dobrą przewidywalność jego właściwości farmakokinetycznych. Farmakokinetyka liniowa oznacza, że po zwiększeniu dawki topiramatu następuje proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu.¹⁰

Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do 400 mg zdrowym ochotnikom, klirens nerkowy pozostawał na stałym poziomie, natomiast pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększało się proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach terapii.¹¹

U zdrowych ochotników po wielokrotnym podawaniu doustnym dawki 100 mg topiramatu dwa razy na dobę, średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosiła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę, średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.¹²

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę z fenytoiną lub karbamazepiną, obserwuje się zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Jest to istotna informacja kliniczna wymagająca uwzględnienia przy modyfikacjach dawkowania u pacjentów stosujących politerapię przeciwpadaczkową.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. W konsekwencji, u tych pacjentów po podaniu określonej dawki topiramatu, jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Dodatkowo, czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego jest wydłużony.¹⁴

W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej topiramatu, co pozwala uniknąć potencjalnych działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem leku.¹⁵

Podczas hemodializy topiramat jest skutecznie eliminowany z osocza. Przedłużająca się hemodializa może prowadzić do zmniejszenia stężenia topiramatu poniżej poziomów, które są wymagane do utrzymania działania przeciwdrgawkowego. W celu zapobieżenia szybkiemu spadkowi stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy, może być konieczne podanie dodatkowej dawki leku. Modyfikacja dawkowania powinna uwzględniać:¹⁶

• czas trwania dializy
• wskaźnik klirensu zastosowanego systemu dializacyjnego
• skuteczny klirens nerkowy topiramatu u dializowanego pacjenta¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony średnio o 26%. Z tego powodu zaleca się ostrożne stosowanie topiramatu u pacjentów z niewydolnością wątroby, z uwzględnieniem wydłużonego czasu eliminacji leku i potencjalnie wyższych stężeń osoczowych.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie obserwuje się zmian w klirensie osoczowym topiramatu. Oznacza to, że farmakokinetyka leku w tej grupie pacjentów nie różni się istotnie od farmakokinetyki u młodszych dorosłych, pod warunkiem zachowanej prawidłowej funkcji nerek.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat wykazuje pewne różnice w porównaniu do osób dorosłych, mimo że pozostaje liniowa – klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki.²⁰

Podstawowe różnice farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej obejmują:

• Zwiększony klirens topiramatu w porównaniu do osób dorosłych
• Krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji

W konsekwencji tych różnic, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, indukcja enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.²¹

Parametry farmakokinetyczne topiramatu