Właściwości farmakokinetyczne
Epistatus 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu w preparacie Epistatus zostały dokładnie zbadane i opisane w oparciu o populacyjne badanie farmakokinetyczne obejmujące różne grupy wiekowe pacjentów. Lek charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w różnych populacjach pacjentów.¹

Parametry farmakokinetyczne w zależności od wieku

Wchłanianie

Midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane stosunkowo szybko – w ciągu 30 minut od podania. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej wynosi około 75% u zdrowych dorosłych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, biodostępność u dzieci z ciężką postacią malarii i towarzyszącymi drgawkami jest wyższa i szacuje się ją na 87%.²

Dystrybucja

Midazolam charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co wpływa na znaczącą dystrybucję leku w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na 5,3 l/kg masy ciała. Midazolam w znaczącym stopniu wiąże się z białkami osocza (96-98%), przy czym główną frakcją białek wiążących są albuminy. Lek przenika przez barierę krew-mózg stosunkowo wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego.³

W badaniach wykazano, że midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania u kobiet karmiących jest to, że niewielkie ilości midazolamu znajdowane są w mleku ludzkim.⁴

Metabolizm

Midazolam jest eliminowany z organizmu niemal całkowicie poprzez biotransformację. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie szacuje się na 30-60%. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym CYP3A4. Głównym aktywnym metabolitem jest 1-hydroksymidazolam, a dwa mniej istotne metabolity to 4-hydroksymetabolit i 1,4-hydroksymetabolit.⁵

Na podstawie średniego stosunku powierzchni pola pod krzywą (AUC) dla 1-hydroksymidazolamu i midazolamu u dzieci po podaniu do jamy ustnej, ustalono, że około 46% midazolamu jest metabolizowane do 1-hydroksymidazolamu z szacunkowym okresem półtrwania wynoszącym 0,84 h. Zaobserwowano wyraźną tendencję do wyższego stosunku metabolitu do leku u młodszych dzieci.⁶

W badaniu dostępności biologicznej produktu Epistatus, współczynnik metabolizmu wynosił 22%, a szacowany okres półtrwania 2,7 godziny. Warto zauważyć pewną rozbieżność z danymi literaturowymi, gdzie raportuje się, że 50-70% midazolamu jest metabolizowane do głównego metabolitu, a okres półtrwania szacuje się na 1-3 godziny. Te odmienne wartości można wyjaśnić dużą zmiennością osobniczą farmakokinetyczną midazolamu.⁷

Eliminacja

W populacji pediatrycznej powyżej 12 miesięcy życia, okres półtrwania midazolamu podawanego pozajelitowo wynosi 0,8 do 1,8 godziny, co jest wartością podobną lub krótszą niż u dorosłych (zakres 1,7 do 2,6 godziny). Klirens osoczowy u dzieci powyżej 12 miesięcy wynosi 4,7 do 19,7 mL/min/kg masy ciała, co jest wartością podobną lub większą niż u dorosłych (zakres 6,4 do 11,0 mL/min/kg masy ciała). Te różnice wynikają ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci, co jest także obserwowane po podaniu dożylnym i doodbytniczym.⁸

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60–80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji 1-hydroksymidazolamu wynosił 5,6 godziny u zdrowych dorosłych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu różnią się znacząco w zależności od stanu klinicznego pacjenta i obecności współistniejących chorób:¹⁰

• Osoby otyłe: Średni okres półtrwania jest znacząco dłuższy u osób otyłych w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Wynika to ze zwiększonej o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Co istotne, klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹¹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony, a klirens zmniejszony w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników.¹²
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek pozostaje podobny do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników.¹³
• Pacjenci krytycznie chorzy: W tej grupie okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony – nawet do sześciu razy w porównaniu do osób zdrowych.¹⁴
• Pacjenci z niewydolnością serca: Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu do osób zdrowych.¹⁵

Kumulacja po podaniu dawek wielokrotnych

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest zjawisko kumulacji midazolamu przy wielokrotnym podawaniu. Dożylne dawki midazolamu, powtarzane przez 4 do 6 dni u pacjentów wentylowanych mechanicznie na oddziale intensywnej terapii, prowadzą do wyraźnej kumulacji leku, przedłużonej sedacji oraz depresji oddechowej, co wymaga przedłużonej wentylacji. W takich przypadkach okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu znacząco się wydłuża i wynosi od 8,9 do 19,4 godziny.¹⁶