Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w różnych aspektach i grupach pacjentów.

Wchłanianie

Entekawir wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 0,5-1,5 godziny od podania. Chociaż całkowita biodostępność leku nie została precyzyjnie określona, szacuje się ją na poziomie nie mniejszym niż 70%, co ustalono na podstawie oceny ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku dawkowania wielokrotnego w zakresie od 0,1 do 1 mg obserwuje się liniową zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi – Cmax i polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).¹

Stan równowagi stężenia entekawiru w organizmie uzyskuje się po 6-10 dniach dawkowania raz na dobę, przy około 2-krotnej kumulacji. W stanie równowagi wartości Cmax i Cmin wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg. Istotne jest, że tabletki oraz roztwór doustny entekawiru wykazują biorównoważność, co pozwala na zamienne stosowanie obu postaci farmaceutycznych.²

Przyjmowanie entekawiru z posiłkiem wpływa na jego wchłanianie. Podanie 0,5 mg entekawiru z wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku w porównaniu do 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie Cmax o 44-46% oraz zmniejszenie AUC o 18-20%. Chociaż zmiany te uznaje się za nieistotne klinicznie u pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów, u chorych nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną mogą one wpływać na skuteczność terapeutyczną.³

Dystrybucja

Oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że wiązanie entekawiru z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 13%.⁴

Metabolizm

Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP450), co znacząco ogranicza potencjał interakcji lekowych na poziomie metabolizmu. Po podaniu entekawiru znakowanego izotopem C¹⁴ nie stwierdzono obecności sprzężonych metabolitów utlenionych ani acetylowanych, a jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy – glukuronidów i siarczanów.⁵

Eliminacja

Entekawir jest wydalany głównie przez nerki, z około 75% podanej dawki wydalanej w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym. Klirens nerkowy leku mieści się w zakresie 360-471 ml/min i nie wykazuje zależności od dawki, co sugeruje, że lek przenika do moczu zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.⁶

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), stężenie entekawiru obniża się w sposób dwuwykładniczy, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 128-149 godzin. Wskaźnik kumulacji leku przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że rzeczywisty okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godziny.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby parametry farmakokinetyczne entekawiru pozostają zbliżone do tych obserwowanych u pacjentów z prawidłową funkcją tego narządu. Oznacza to, że w tych grupach chorych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na dysfunkcję wątroby.⁸

Niewydolność nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się proporcjonalnie do redukcji klirensu kreatyniny, co wskazuje na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. W trakcie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, natomiast podczas ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) tylko 0,3%.⁹

Powyższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, z różnym stopniem niewydolności nerek. Wyraźnie widoczny jest wzrost ekspozycji na lek (AUC) oraz zmniejszenie klirensu wraz z pogarszającą się funkcją nerek.¹⁰

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących entekawir oraz jednocześnie cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, narażenie na entekawir było około dwukrotnie wyższe w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową funkcją nerek. Do zwiększonej ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów przyczyniają się zaburzenia czynności nerek.¹¹

Płeć

Badania wykazały, że wartość AUC dla entekawiru była o 14% wyższa u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu parametrów według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w ekspozycji na lek pomiędzy płciami.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku (65-83 lat, średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) z osobami młodymi (20-40 lat, średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). AUC było o 29% wyższe u osób starszych, co wynikało głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych parametrów, AUC u osób w podeszłym wieku było już tylko o 12,5% wyższe niż u młodych. Szersze badanie populacyjne obejmujące osoby w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.¹³

Rasa

Badania farmakokinetyczne w różnych populacjach nie wykazały, aby rasa stanowiła istotny czynnik wpływający na właściwości farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, ponieważ liczba przedstawicieli innych ras w badaniach była niewystarczająca do wyciągnięcia wiążących wniosków.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano w badaniu 028, które objęło 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, z wyrównaną czynnością wątroby i nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów. U pacjentów przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg masy ciała (do maksymalnej dawki 0,5 mg) ekspozycja na lek była zbliżona do ekspozycji osiąganej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów pediatrycznych wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.<sup data-drug="Entecavir Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 15