Właściwości farmakodynamiczne
Entecavir Zentiva 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne entekawiru

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, a dokładniej do nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Lek został sklasyfikowany według kodu ATC: J05AF10. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego leku, mechanizm jego działania oraz skuteczność przeciwwirusową w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B).¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny, który wykazuje aktywność hamującą w stosunku do polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Aby osiągnąć pełną aktywność przeciwwirusową, entekawir musi przejść proces fosforylacji wewnątrzkomórkowej do aktywnej postaci trifosforanu (entekawir-TP). Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tej aktywnej formy wynosi 15 godzin, co zapewnia przedłużone działanie leku.²

Działanie entekawiru-TP polega na konkurencyjnym hamowaniu w stosunku do naturalnego substratu – trifosforanu deoksyguanozyny. Entekawir-TP hamuje trzy kluczowe aktywności polimerazy wirusowej HBV:

• Inicjację polimerazy HBV – pierwszy etap replikacji wirusa
• Odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
• Syntezę dodatniej nici DNA HBV

³

Entekawir wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do polimerazy DNA wirusa HBV, o czym świadczy niska wartość stałej Ki wynosząca zaledwie 0,0012 μM. Jednocześnie entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA α, β i δ z wartościami Ki wynoszącymi od 18 do 40 μM, co wskazuje na wysoką selektywność działania przeciwwirusowego przy minimalnym wpływie na komórki gospodarza.⁴

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania entekawiru jest brak istotnego wpływu na polimerazę γ i syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2, nawet przy ekspozycji na duże dawki leku (Ki > 160 μM). Wskazuje to na ograniczone ryzyko wystąpienia toksyczności mitochondrialnej podczas terapii. ^{160 μM).”>5}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir charakteryzuje się znaczną aktywnością przeciwwirusową, hamując syntezę DNA wirusa HBV w bardzo niskich stężeniach. W badaniach na ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV, wartość EC50 (stężenie powodujące 50% redukcję syntezy DNA wirusa) wynosi zaledwie 0,004 μM.⁶

W przypadku szczepów HBV z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), zawierającymi substytucje rtL180M i rtM204V, entekawir zachowuje aktywność przeciwwirusową, choć wartość EC50 jest nieco wyższa i wynosi średnio 0,026 μM (z zakresem od 0,010 do 0,059 μM).⁷

Istotną właściwością entekawiru jest zachowanie pełnej skuteczności wobec wirusów rekombinowanych zawierających podstawienia rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir. Wirusy te pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁸

Wpływ na HIV i interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W badaniach aktywności entekawiru wobec HIV-1 wykazano, że wartości EC50 są zmienne i wahają się od 0,026 do >10 μM, przy czym najniższe wartości obserwowano w warunkach, gdy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. ^{10 μM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.”>9}

W badaniach na kulturach komórkowych wykazano, że entekawir w stężeniach mikromolowych może prowadzić do selekcji substytucji M184I w HIV, potwierdzając działanie hamujące w dużych stężeniach. Jednakże, szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazywał utratę wrażliwości na entekawir.¹⁰

Badania interakcji entekawiru z innymi lekami przeciwwirusowymi wykazały brak działania antagonistycznego. W złożonych badaniach HBV prowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały antagonizmu w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV.¹¹

Podobnie, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał działania antagonistycznego w stosunku do sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) ani emtrycytabiny w badaniach działania przeciwko wirusowi HIV prowadzonych w hodowlach komórkowych.¹²

Oporność na entekawir

Oporność w badaniach in vitro

Badania oporności na entekawir w hodowlach komórkowych wykazały, że wirusy oporne na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.¹³

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 prowadzi do dalszego zmniejszenia wrażliwości wirusa na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego, takie jak rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V, dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do nawet 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa.¹⁴

Szczególnie wysoki stopień oporności obserwuje się w przypadku szczepów opornych na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C, które wykazują 16- do 122-krotnego zmniejszenia wrażliwości fenotypowej na entekawir.¹⁵

Warto zaznaczyć, że substytucje warunkujące oporność na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir, jeśli występują samodzielnie, bez obecności substytucji powodujących oporność na lamiwudynę. Badania sekwencjonowania ponad 1000 próbek pobranych od pacjentów nie wykazały obecności tych substytucji w przypadku braku substytucji LVDr.¹⁶

Badania mechanizmu oporności na entekawir wykazały, że jest ona powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV. Dodatkowo, oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych, co może mieć znaczenie kliniczne.¹⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność entekawiru została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z potwierdzoną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Korzyści z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o kompleksową analizę parametrów histologicznych, wirusologicznych i serologicznych.¹⁸

Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru potwierdzono również w populacjach pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą wątroby, w tym:

• U 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby (w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym)
• U 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV (również w ramach badania klinicznego)

¹⁹

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali.²⁰

Istotnym odkryciem klinicznym jest fakt, że odpowiedź na leczenie u pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (odpowiadającą marskości wątroby) była porównywalna z ogólną odpowiedzią we wszystkich parametrach skuteczności leczenia. Potwierdza to skuteczność entekawiru również u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby, pod warunkiem zachowania wyrównanej czynności narządu.²¹

Analiza czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie wykazała, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) wiązała się z większą poprawą histologiczną u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni analogami nukleozydowymi. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami.”>22}

Dodatkowo, pacjenci z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≥ 2-krotnie powyżej górnej granicy normy oraz pacjenci z początkowym mianem DNA HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml wykazywali wyższy współczynnik odpowiedzi wirusologicznej (definiowanej jako miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia). Dotyczyło to pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami i mieli dodatni wynik oznaczenia antygenu HBeAg.<sup data-drug="Entecavir Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 23

Należy podkreślić, że niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów leczonych entekawirem stwierdzono zarówno histologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na leczenie, co świadczy o szerokim spektrum skuteczności tego leku w populacji pacjentów z przewlekłym WZW B.²⁴