Działania niepożądane leku Entecavir Zentiva

Entekawir jest analogiem nukleozydowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tego produktu leczniczego, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych działań niepożądanych, częstości ich występowania oraz ryzyka dla różnych grup pacjentów. Informacje te mają kluczowe znaczenie dla prawidłowego prowadzenia farmakoterapii i monitorowania stanu klinicznego pacjentów podczas stosowania leku Entecavir Zentiva.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) oraz nudności (3%). Dodatkowo istotnym aspektem bezpieczeństwa terapii są zaostrzenia zapalenia wątroby, które mogą wystąpić zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia entekawirem.²

Metodologia oceny bezpieczeństwa

Ocena profilu bezpieczeństwa entekawiru opiera się na danych z czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oraz obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych uczestniczyło 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, z których 862 otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę, przez okres do 107 tygodni. Analizowano profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie) oraz entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów, z medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni).³

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Działania niepożądane entekawiru przedstawiono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Należy podkreślić, że wymienione zostały jedynie te działania, których związek z leczeniem entekawirem uznano za co najmniej możliwy.⁴

Powyższa tabela przedstawia działania niepożądane entekawiru zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).⁵

Kwasica mleczanowa

Należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia kwasicy mleczanowej podczas terapii entekawirem. Notowano przypadki tego groźnego powikłania, często związanego z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub nadmiernym narażeniem na lek. Jest to stan zagrażający życiu, wymagający natychmiastowej interwencji medycznej.⁶

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Pacjenci nieleczeni wcześniej nukleozydami

U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, obserwowano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie powyżej wartości początkowej – u 5% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie powyżej wartości początkowej z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy i ponad 2-krotnie powyżej wartości początkowej – u mniej niż 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 11% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

W trakcie leczenia entekawirem, u 2% pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.⁷

Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną

U pacjentów, którzy nie odpowiadali na wcześniejsze leczenie lamiwudyną, obserwowano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie powyżej wartości początkowej – u 4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie powyżej wartości początkowej z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy i ponad 2-krotnie powyżej wartości początkowej – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% chorych
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, u 2% leczonych entekawirem stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.⁸

Dynamika zmian aktywności AlAT

U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii HBV DNA ≥ 2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. Ze względu na ryzyko zaburzeń czynności wątroby, podczas leczenia entekawirem zaleca się okresową kontrolę parametrów wątrobowych.⁹

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania entekawiru są zaostrzenia zapalenia wątroby po zakończeniu terapii. U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby, manifestujące się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych.¹⁰

Zaostrzenie u pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów

W badaniach klinicznych, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia). Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodnie. Co istotne, w 86% przypadków (24/28) zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez antygenu HBeAg, co wskazuje na zwiększone ryzyko zaostrzeń w tej grupie pacjentów.¹¹

Zaostrzenie u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% pacjentów otrzymujących entekawir. Należy zauważyć, że obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła ograniczonej liczby pacjentów, co może wpływać na reprezentatywność tych wyników.¹²

Ryzyko zaostrzenia przy przerwaniu leczenia

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano po uzyskaniu wcześniej określonej odpowiedzi. Istotnym jest fakt, że jeśli leczenie zostanie przerwane niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu terapii może być wyższa, co zwiększa ryzyko zaostrzenia choroby wątroby.¹³

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych: badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) oraz badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczyło 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów i byli leczeni entekawirem przez okres, którego mediana wyniosła 99 tygodni.¹⁴

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były generalnie zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych u osób dorosłych, z jednym istotnym wyjątkiem – neutropenia występowała bardzo często u dzieci i młodzieży, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej.¹⁵

Bezpieczeństwo w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048).¹⁶

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni zaobserwowano dodatkowe działanie niepożądane: zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%). W tej grupie pacjentów skumulowany procent zgonów wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102).¹⁷

Ciężkie zdarzenia niepożądane w tej grupie pacjentów były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.¹⁸

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby

W 48. tygodniu badania u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem nie obserwowano zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Jedynie u 1% pacjentów zaobserwowano zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i wartości początkowej.¹⁹

Inne nieprawidłowości laboratoryjne w tej grupie pacjentów obejmowały:

• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większa niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

Te wyniki wskazują na znacznie wyższe ryzyko wystąpienia nieprawidłowości laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z wyrównaną czynnością wątroby.²⁰

Pacjenci z koinfekcją HIV/HBV

Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV.²¹

Różnice w profilu bezpieczeństwa w zależności od płci i wieku

Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych, które objęły około 25% kobiet i 5% pacjentów powyżej 65 lat, nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci i wieku.²²

Raportowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, gdyż umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²³

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego lub jego przedstawiciela w Polsce.²⁴