Specjalne ostrzeżenia
Entecavir Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Entekawir, jako analog nukleozydu stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B), wymaga przestrzegania szczególnych środków ostrożności i monitorowania pacjentów z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia określonych działań niepożądanych oraz możliwość rozwoju oporności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku Entecavir Zentiva.¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dostosować dawkowanie entekawiru zgodnie z zaleceniami. Proponowane modyfikacje dawki opierają się na ekstrapolacji ograniczonej liczby danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w pełni zweryfikowane w badaniach klinicznych. Z tego względu konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej u tych pacjentów.²

Zaostrzenia wirusowego zapalenia wątroby typu B

W przebiegu przewlekłego WZW B stosunkowo często występują spontaniczne zaostrzenia, charakteryzujące się przejściowym wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii pojawiają się średnio po 4-5 tygodniach.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT nie towarzyszy zwykle wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Jednak u osób z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia jest zwiększone, co wymaga ścisłej obserwacji.⁴

Ostre nasilenie WZW B obserwowano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający. Opisywano jednak ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki zakończone zgonem.⁵

U pacjentów leczonych entekawirem, którzy wcześniej nie przyjmowali analogów nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodnie. Zaostrzenia dotyczyły głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Po zakończeniu leczenia WZW B należy przez co najmniej 6 miesięcy regularnie kontrolować czynność wątroby, uwzględniając stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. W razie konieczności należy wznowić leczenie przeciwwirusowe.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (niezależnie od przyczyny), szczególnie u osób z niewydolnością wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. W tej grupie pacjentów może także występować zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Dlatego należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.⁷

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami zakończone zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku:⁸

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą sygnalizować rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się zgonem, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.⁹

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu analogów nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.¹⁰

Aby odróżnić zwiększenie aktywności aminotransferaz wynikające z odpowiedzi na leczenie od potencjalnie związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych charakterystycznych dla przewlekłego WZW B.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 mogą występować już przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę ryzyko rozwoju oporności na entekawir jest znacznie większe niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na lamiwudynę wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%.¹³

W populacji pacjentów nie odpowiadających na lamiwudynę należy:¹⁴

• Często monitorować odpowiedź wirusologiczną
• Wykonywać odpowiednie testy oporności
• Rozważyć modyfikację leczenia u pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach terapii entekawirem

Rozpoczynając leczenie u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁵

Wcześniejsza oporność wirusa HBV na lamiwudynę zwiększa ryzyko rozwoju oporności na entekawir niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne pogorszenie podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych szczepami HBV opornymi na lamiwudynę zaleca się rozważenie terapii skojarzonej entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log10 j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml). Entekawir należy stosować w tej grupie pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. rozwój oporności). Ponieważ niektóre dzieci i młodzież mogą wymagać długoterminowej lub nawet dożywotniej terapii przewlekłego aktywnego WZW B, należy uwzględnić wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.<sup data-drug="Entecavir Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV 17

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy dokładnie monitorować czynność nerek zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia entekawirem.¹⁸

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.¹⁹

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i HBV

Pacjenci nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego

Nie przeprowadzono badań entekawiru u pacjentów z koinfekcją HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciwko HIV. Stwierdzono występowanie oporności na HIV, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego WZW B u pacjentów zakażonych HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawir nie był również badany w leczeniu zakażenia HIV i nie jest zalecany w tym wskazaniu.²⁰

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie przeciwretrowirusowe

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów z koinfekcją HIV i HBV, otrzymujących schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jest jednak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są również dane dotyczące pacjentów z koinfekcją HIV, u których liczba komórek CD4 jest niska (< 200 komórek/mm³).<sup data-drug="Entecavir Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (21

Informacje ogólne

Należy poinformować pacjentów, że leczenie entekawirem nie zmniejsza ryzyka przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.²²

Laktoza

Produkt leczniczy Entecavir Zentiva zawiera laktozę: 0,5 mg tabletka zawiera 71,8 mg laktozy jednowodnej, a 1 mg tabletka zawiera 143,5 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.²³