Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Entecavir Zentiva

Dane przedkliniczne dotyczące entekawiru umożliwiają kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania tej substancji, obejmując działanie neurotoksyczne, wpływ na rozrodczość, potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, co pozwoliło na wszechstronną ocenę profilu bezpieczeństwa leku.¹

Neurotoksyczność – działanie na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym u psów. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio dla dawek 0,5 mg i 1 mg).² Co istotne, podobnych zaburzeń nie zaobserwowano u innych gatunków zwierząt, w tym u małp, które otrzymywały entekawir codziennie przez rok, przy narażeniu ponad 100-krotnie przekraczającym narażenie u ludzi.³

Wpływ na płodność i układ rozrodczy

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu entekawiru na rozrodczość, prowadzone na szczurach przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżonej płodności zarówno u samców, jak i u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.⁴ Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką u gryzoni i psów zaobserwowano zmiany w obrębie jąder, w tym degenerację nasieniowodów, gdy narażenie przekraczało co najmniej 26-krotnie narażenie występujące u ludzi.⁵ W rocznym badaniu przeprowadzonym na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.⁶

Toksyczność rozrodcza i teratogenność

Badania wpływu entekawiru na ciążę przeprowadzono u ciężarnych samic szczurów i królików. Przy dawkach przekraczających 21-krotnie narażenie występujące u ludzi nie zaobserwowano objawów embriotoksyczności ani negatywnego wpływu na przebieg ciąży.⁷ Natomiast przy wyższych poziomach narażenia zaobserwowano następujące działania niepożądane:

• U szczurów: toksyczność u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.⁸
• U królików: toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁹

Badania około- i pourodzeniowe

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa.¹⁰ W dodatkowym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano narażenie płodu na działanie leku oraz wydzielanie entekawiru z mlekiem.¹¹

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), ale nie podczas podawania leku. Efekt ten obserwowano przy wartościach AUC co najmniej 92-krotnie większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.¹²

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono liczne badania oceniające potencjał genotoksyczny entekawiru. Nie stwierdzono genotoksyczności w następujących testach:¹³

• Mikrobiologiczne testy mutagenności Ames’a
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania mikrojądrowe u szczurów
• Testy naprawy DNA u szczurów

Jednakże w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.¹⁴

Ocena potencjału rakotwórczego

Potencjał rakotwórczy entekawiru oceniano w dwuletnich badaniach rakotwórczości. Uzyskano następujące wyniki:¹⁵

• U samców myszy: zwiększona częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów.¹⁶
• U szczurów, psów i małp nie stwierdzono podobnego efektu, co sugeruje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.¹⁷

Przy wysokim narażeniu na lek przez całe życie zwierzęcia zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania innych nowotworów:¹⁸

• Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
• Rak wątroby u samców myszy
• Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
• Gruczolaki i raki wątroby u samic szczurów

Nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian, a znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.¹⁹

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne wskazują, że entekawir wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane działania toksyczne występowały przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję u ludzi w warunkach klinicznych. Najistotniejsze obserwacje dotyczyły przemijających zapaleń okołonaczyniowych w OUN u psów oraz potencjalnie rakotwórczego działania przy długotrwałej ekspozycji (jednak z uwagami dotyczącymi gatunkowej specyficzności tych efektów). Wyniki badań przedklinicznych należy interpretować w kontekście dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa entekawiru.²⁰