Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Elicea Q-Tab

Dla escytalopramu nie przeprowadzono kompletnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Decyzja ta wynikała z przeprowadzonych wcześniej badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych na szczurach, które wykazały porównywalny profil bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu dane dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Działanie kardiotoksyczne w badaniach na zwierzętach

W toksykologicznych badaniach porównawczych prowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały negatywny wpływ na serce, co manifestowało się zastoinową niewydolnością serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowym stosowaniu dawek powodujących ogólne działanie toksyczne. Analiza wyników wskazuje, że kardiotoksyczność jest prawdopodobnie bardziej związana z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z całkowitą ekspozycją mierzoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń uzyskiwanych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była zaledwie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Zaobserwowane wyniki najprawdopodobniej wiążą się z silnym wpływem na aminy biogenne, co stanowi wtórny efekt do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Prowadzi to do zmian hemodynamicznych w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwienia. Dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został jednak w pełni wyjaśniony.⁴

Istotne jest, że zarówno doświadczenia kliniczne związane ze stosowaniem cytalopramu, jak i dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację między kardiotoksycznością obserwowaną w badaniach przedklinicznych a efektami występującymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza

Długotrwałe stosowanie escytalopramu i cytalopramu u szczurów powodowało zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. W przypadku najądrzach i wątrobie efekt ten obserwowano przy ekspozycji zbliżonej do tej, która występuje u ludzi. Zjawisko to miało charakter odwracalny i ustępowało po zakończeniu podawania leku.⁶

Kumulacja fosfolipidów (określana jako fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana w związku z wieloma lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono jednak, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁷

Toksyczność rozwojowa i wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji (mierzonej wartością AUC) przekraczającej tę, która jest obserwowana podczas zastosowania klinicznego. Nie odnotowano natomiast zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania prowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji (mierzonej wartością AUC) przekraczającej tę, która występuje podczas zastosowania klinicznego.⁹

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że cytalopram wywołuje szereg niekorzystnych skutków w zakresie płodności i przebiegu ciąży, takich jak:

• zmniejszenie wskaźników płodności
• obniżenie wskaźników ciążowych
• redukcja liczby implantacji
• powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej tę, która jest uzyskiwana u ludzi podczas terapii. Należy podkreślić, że brak jest analogicznych danych dotyczących wpływu escytalopramu na płodność u zwierząt.¹⁰

Interpretacja danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Całościowa analiza dostępnych danych przedklinicznych dla escytalopramu pozwala na wyciągnięcie następujących wniosków:

1. Kardiotoksyczność obserwowana w badaniach na zwierzętach występuje przy ekspozycjach znacznie przekraczających te, które są stosowane klinicznie
2. Fosfolipidoza jako efekt długotrwałego stosowania ma charakter odwracalny, a jej znaczenie kliniczne pozostaje nieustalone
3. Toksyczność rozwojowa manifestuje się głównie przy ekspozycjach przekraczających dawki terapeutyczne
4. Brak jest bezpośrednich danych dotyczących wpływu escytalopramu na płodność

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa escytalopramu w dawkach stosowanych klinicznie, a obserwowane w badaniach na zwierzętach działania niepożądane występują głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi.