Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na substancję czynną oraz jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Parametry farmakokinetyczne tikagreloru zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów, w tym u osób zdrowych oraz pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW).¹

Wchłanianie

Wchłanianie tikagreloru przebiega szybko, osiągając medianę czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia (t_max) około 1,5 godziny. Równie szybko powstaje główny krążący metabolit AR-C124910XX, dla którego mediana t_max wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu współczynniki w stosunku do substancji wyjściowej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.²

Farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym mediana C_max tikagreloru wynosiła:

• 391 ng/ml dla dawki 60 mg (AUC: 3801 ng*h/ml)³
• 627 ng/ml dla dawki 90 mg (AUC: 6255 ng*h/ml)⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%, natomiast nie wywiera wpływu na C_max tikagreloru i AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Warto zauważyć, że tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ma biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i C_max. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była wyższa niż w przypadku tabletki niepokruszonej, choć w późniejszym czasie (2-48 godzin) profile stężeń były zasadniczo identyczne.⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Tikagrelor i jego czynny metabolit w znacznym stopniu (>99,0%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego.^99,0%).”>7

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie aktywności enzymatycznej.⁸

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także farmakologicznie czynny, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wykazano jego zdolność do wiązania się z receptorem płytkowym ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowe narażenie na ten czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.⁹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu radioaktywnie znakowanego tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Co istotne, odzyskany tikagrelor i jego czynny metabolit w moczu stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki, co wskazuje, że wydalanie nerkowe odgrywa minimalną rolę w eliminacji tych związków. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest prawdopodobnie wydzielanie z żółcią.¹⁰

Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla jego czynnego metabolitu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) i na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uznaje się za nieistotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 analizowano farmakokinetykę tikagreloru u pediatrycznych pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat, podzielonych według masy ciała:^{24 do ≤48 kg i >48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>13}

• ≥12 do ≤24 kg: dawka 15 mg dwa razy na dobę
• >24 do ≤48 kg: dawka 30 mg dwa razy na dobę
• >48 kg: dawka 45 mg dwa razy na dobę

Tikagrelor był podawany w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, przeznaczonych dla dzieci. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁴

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te uznaje się za nieistotne klinicznie.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, zaś narażenie na czynny metabolit było około 17% większe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ecugra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg były większe:

• o 38% (AUC) i 51% (C_max) gdy tikagrelor podawano w dniu bez dializy¹⁷
• o 49% (AUC) i 61% (C_max) gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą¹⁸

Te obserwacje wskazują, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu: AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%. Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób, wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe. Pomimo tego, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²⁰

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Brakuje również informacji na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe niż u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów.²¹

Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Różnice rasowe

Analiza farmakokinetyczna tikagreloru wykazała istotne różnice w biodostępności leku w zależności od pochodzenia etnicznego:²³

W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków obserwowano większe o mniej więcej 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej.²⁴