Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo działa jako substrat glikoproteiny P (P-gp) i jej słaby inhibitor, co może zwiększać narażenie na inne substraty P-gp.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 w znaczący sposób wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Na przykład, jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobnego działania należy spodziewać się po zastosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru zwiększa Cₘₐₓ tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie, zmniejszając jednocześnie Cₘₐₓ czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Warto zwrócić uwagę, że spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml dziennie) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. Jednakże to zwiększenie ekspozycji nie powinno być klinicznie istotne u większości pacjentów.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne zastosowanie induktorów CYP3A znacząco obniża stężenie tikagreloru. Ryfampicyna zmniejsza Cₘₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%, przy czym Cₘₐₓ aktywnego metabolitu pozostaje niezmienione, a jego AUC zmniejsza się o 46%. Inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Z uwagi na możliwe zmniejszenie skuteczności tikagreloru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A z tikagrelorem.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru znacząco wpływa na farmakokinetykę tikagreloru, powodując 2,3-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 2,8-krotne zwiększenie AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast Cₘₐₓ ulega zmniejszeniu o 15%.⁶

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Takie połączenia mogą zwiększać narażenie na tikagrelor, dlatego jeśli leczenie skojarzone jest nieuniknione, należy zachować szczególną ostrożność.⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu. Nie obserwowano również wpływu na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Mimo to, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem, jeśli jest to klinicznie wskazane.⁸

Interakcje z morfiną

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y₁₂, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o około 35%). Interakcja ta może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało w pełni określone, jednak dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę.⁹

U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie funkcji receptora P2Y₁₂ jest kluczowe, można rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y₁₂.¹⁰

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Statyny – Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cₘₐₓ symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cₘₐₓ kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2-3-krotnego zwiększenia. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę powinno być dokładnie rozważone. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru. Podobny wpływ może dotyczyć lowastatyny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹¹

Atorwastatyna – Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne.¹²

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie zaobserwowano problemów dotyczących bezpieczeństwa związanego ze stosowaniem statyn.¹³

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać narażenie na te produkty lecznicze.¹⁴

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cₘₐₓ i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cₘₐₓ i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Z tego powodu, podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych.¹⁵

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁶

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. Sugeruje to, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów zależnych od tego izoenzymu, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁷

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylostradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, nie wpływając przy tym na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁸

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, jednak w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.¹⁹

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, najczęściej bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu tikagreloru z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia – diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).²⁰

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi długoterminowo w leczeniu chorób współistniejących. Ponadto, stosowano go krótkoterminowo z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa. W trakcie tych badań nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji.²¹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) czy oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami modyfikującymi procesy hemostazy.²²

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram) z tikagrelorem z powodu ryzyka zwiększonego krwawienia. W przypadku stosowania SSRI obserwowano nieprawidłowe krwawienia skórne, co w połączeniu z tikagrelorem może podwyższać ryzyko wystąpienia krwawień.²³

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Stosowanie tikagreloru jednocześnie z alkoholem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawień. Alkohol wywiera działanie przeciwpłytkowe i może nasilać przeciwpłytkowy efekt tikagreloru. Ponadto, alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy, co teoretycznie mogłoby zaburzać metabolizm tikagreloru, który jest substratem CYP3A4.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z chorobami wątroby, u których jednoczesne stosowanie alkoholu i tikagreloru może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Dodatkowo, u pacjentów z historią krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego) alkohol może zwiększać to ryzyko, szczególnie w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi.

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tikagrelorem, a w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawień rozważenie całkowitej abstynencji alkoholowej.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi produktami leczniczymi