Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych produktu Duexon

Produkt leczniczy Duexon zawiera dwie substancje czynne: salmeterol (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i flutykazonu propionian, które działają synergistycznie w leczeniu chorób obturacyjnych dróg oddechowych. Przy jednoczesnym podawaniu wziewnym flutykazonu propionianu i salmeterolu, właściwości farmakokinetyczne każdej z tych substancji pozostają podobne do właściwości obserwowanych podczas ich oddzielnego stosowania. Ocena farmakokinetyki może być zatem przeprowadzona dla każdego składnika osobno.¹

Farmakokinetyka salmeterolu

Salmeterol jest substancją działającą miejscowo w płucach, dlatego pomiar stężeń w osoczu nie stanowi miarodajnego wskaźnika jego działania terapeutycznego. Podczas stosowania dawek terapeutycznych drogą wziewną, stężenia salmeterolu w osoczu osiągają bardzo niskie wartości (około 200 pikogramów/ml lub mniej), co stwarza znaczne trudności techniczne w ich oznaczaniu. Z tego powodu dostępne dane dotyczące farmakokinetyki salmeterolu są ograniczone.²

Farmakokinetyka flutykazonu propionianu

Biodostępność i wchłanianie

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób waha się w zakresie od 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwuje się zmniejszoną ekspozycję ogólnoustrojową na wziewnie podawany flutykazonu propionian.³

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu zachodzi głównie w płucach i charakteryzuje się dwufazową kinetyką – początkowo szybką, a następnie powolną. Pozostała część dawki wziewnej jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego, jednak ekspozycja ogólnoustrojowa z tej frakcji jest minimalna (poniżej 1%), co wynika ze słabej rozpuszczalności leku w wodzie oraz metabolizmu pierwszego przejścia. Między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową obserwuje się zależność liniową.⁴

Dystrybucja

Flutykazonu propionian charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym wynoszącym 1150 ml/min, znaczną objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) oraz okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wykazuje silne powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 91%.⁵

Metabolizm i eliminacja

Flutykazonu propionian jest szybko eliminowany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą eliminacji jest metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, katalizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W kale wykryto również inne, niezidentyfikowane metabolity.⁶

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest pomijalnie mały. Mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większość dawki wydalana jest z kałem, zarówno w postaci metabolitów, jak i niezmienionego leku.⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono ocenę 21-dniowego leczenia z zastosowaniem salmeterolu i flutykazonu propionianu u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. Badanie porównywało trzy formy podania leku:

• Salmeterol + flutykazon w postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (25 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną (dwie inhalacje dwa razy na dobę)⁸
• Salmeterol + flutykazon w postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (25 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną z zastosowaniem komory inhalacyjnej (dwie inhalacje dwa razy na dobę)⁹
• Salmeterol + flutykazon w postaci proszku do inhalacji o mocy (50 μg + 100 μg)/dawkę inhalacyjną (1 inhalacja dwa razy na dobę)¹⁰

Ekspozycja na salmeterol

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była porównywalna we wszystkich trzech formach podania i wynosiła:

¹¹

Ekspozycja na flutykazonu propionian

Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian była porównywalna w przypadku stosowania aerozolu inhalacyjnego z komorą inhalacyjną (107 pg·h/ml, 95% CI: 45,7-252,2) oraz proszku do inhalacji (138 pg·h/ml, 95% CI: 69,3-273,2), natomiast w przypadku stosowania samego aerozolu inhalacyjnego (bez komory inhalacyjnej) ekspozycja ogólnoustrojowa była znacząco mniejsza (24 pg·h/ml, 95% CI: 9,6-60,2).¹²

¹³