Właściwości farmakodynamiczne
Duexon (25 mcg + 125 mcg)/dawkę odmierzoną

Właściwości farmakodynamiczne leku Duexon

Duexon należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03AK06). Produkt zawiera dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, wzajemnie się uzupełniającymi w terapii astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki temu salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli utrzymujące się przez co najmniej 12 godzin, co stanowi przewagę nad standardowymi dawkami krótko działających β2-agonistów.²

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Co istotne, flutykazon podawany drogą wziewną wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna w astmie oskrzelowej

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność kliniczną leku Duexon było badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), trwające 12 miesięcy, w którym uczestniczyło 3416 dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Badanie to porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu). Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (stepped-up) co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub osiągnięcia największej dopuszczalnej dawki leku.⁴

Wyniki badania GOAL wykazały, że:

• Kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących leczenie skojarzone salmeterol + flutykazon w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym
• Kontrola choroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu
• Dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej w przypadku leczenia skojarzonego⁵

Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla terapii skojarzonej salmeterol + flutykazon w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid. U pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon i 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem.⁶

Wyniki badania GOAL w formie tabelarycznej

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian⁷

* Dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁸

** Pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁹

Wyniki badania GOAL sugerują, że produkt zawierający salmeterol + flutykazon o mocy 50 mikrogramów + 100 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania podwójnej dawki

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu + flutykazonu dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że zwiększenie dawki powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty:<sup data-drug="Duexon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup, z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu + flutykazonu dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu + flutykazonu (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty (drżenia mięśni: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [11

• Drżenia mięśni: 1 pacjent (1%) vs 0
• Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)

Jednocześnie częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów pozostała podobna:

• Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%)
• Chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%)

Nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty powinno być wzięte pod uwagę, jeśli podwojenie dawki salmeterolu + flutykazonu jest rozważane przez lekarza u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹²

Badanie SMART: bezpieczeństwo stosowania salmeterolu

Wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, które oceniało bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u osób dorosłych i młodzieży. Chociaż nie było znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym), to badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów leczonych salmeterolem w porównaniu do 3 zgonów z 13179 pacjentów otrzymujących placebo). Należy podkreślić, że badanie to nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed badaniem.¹³

Badania AUSTRI i VESTRI: bezpieczeństwo i skuteczność

W dwóch wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni przeprowadzono porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP) z flutykazonu propionianem w monoterapii (FP). Badanie AUSTRI objęło dorosłych i młodzież, natomiast badanie VESTRI przeprowadzono u dzieci w wieku 4-11 lat. Do obu badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku.¹⁴

Podstawowym celem każdego badania było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) było nie gorsze niż stosowanie samego wziewnego kortykosteroidu w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja i zgon). Drugim celem była ocena, czy leczenie wziewnym kortykosteroidem z długo działającym beta-adrenolitykiem było skuteczniejsze niż leczenie samym wziewnym kortykosteroidem w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).¹⁵

W sumie 11 679 pacjentów w badaniu AUSTRI i 6 208 pacjentów w badaniu VESTRI zostało losowo przydzielonych do grup terapeutycznych. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż stosowanie FP („non-inferiority”).¹⁶

Ciężkie działania niepożądane związane z astmą

ᵃ jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone
ᵇ jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone¹⁷

W obu badaniach osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy dla salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do stosowania flutykazonu propionianu w monoterapii. Jednak tylko w badaniu AUSTRI wynik ten był istotny statystycznie.¹⁸

Liczba pacjentów z zaostrzeniami astmy

Badania w populacji pediatrycznej

Skuteczność leczenia skojarzonego w populacji pediatrycznej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

W badaniu SAM101667 u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy wykazano, że zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miało jednak na celu zbadania wpływu terapii skojarzonej na częstość występowania zaostrzeń.¹⁹

W kolejnym randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat (n = 428), porównywano salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę) z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów w inhalatorze aerozolowym (MDI), dwie inhalacje dwa razy dobę) w czasie 12-tygodniowego okresu leczenia. Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISCUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.²⁰

Bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży

Obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii przeprowadzono w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (Major Congenital Malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii lub w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.²¹

W kohorcie astmy 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zdiagnozowano 131 dużych wrodzonych wad rozwojowych (MCMs). Z 1 612 (30%) ciąż narażonych na flutykazonu propionian lub salmeterol-flutykazonu propionian, u 42 zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez flutykazonu propionianu i 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z ciężką astmą.²²

Nie stwierdzono różnic w ryzyku dużych wrodzonych wad rozwojowych po narażeniu w pierwszym trymestrze na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do salmeterolu-flutykazonu propionianu. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia jak w astmie, w bazie danych General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).²³