Właściwości farmakodynamiczne
Dexamethasone Kalceks 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon należy do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów do stosowania ogólnoustrojowego, a dokładniej do glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to monofluorowany glikokortykosteroid, który wykazuje znaczące właściwości przeciwalergiczne, przeciwzapalne i stabilizujące błony komórkowe. Dodatkowo wpływa na metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów.¹

Potencjał terapeutyczny i czas działania

Deksametazon charakteryzuje się bardzo długim biologicznym okresem półtrwania, przekraczającym 36 godzin, co klasyfikuje go jako glikokortykoid o długotrwałym działaniu. Ten wydłużony czas działania może prowadzić do kumulacji substancji czynnej oraz potencjalnego przedawkowania przy codziennym stosowaniu, co wymaga szczególnej uwagi przy dawkowaniu.²

Pod względem siły działania glikokortykosteroidowego, deksametazon wykazuje 7,5-krotnie silniejsze działanie niż prednizolon i prednizon, a w porównaniu do hydrokortyzonu jest aż 30 razy silniejszy. Co istotne, nie wykazuje działania mineralokortykosteroidowego, co odróżnia go od niektórych innych kortykosteroidów.³

Mechanizm działania

Działanie biologiczne deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, polega na aktywacji transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Efekty przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne wynikają z kilku mechanizmów, w tym:

• Zmniejszenia powstawania mediatorów zapalnych
• Ograniczenia uwalniania mediatorów zapalnych
• Redukcji aktywności mediatorów zapalnych
• Hamowania czynności i migracji specyficznych komórek zapalnych

Dodatkowo, kortykosteroidy mogą zapobiegać oddziaływaniu aktywowanych limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe, co stanowi istotny element ich działania immunomodulującego.⁴

Skuteczność w leczeniu COVID-19

Skuteczność deksametazonu w leczeniu COVID-19 została potwierdzona w badaniu RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), które było inicjowanym przez badacza, indywidualnie randomizowanym, kontrolowanym, otwartym adaptacyjnym badaniem platformowym. Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii w celu oceny wpływu potencjalnych metod leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.⁵

Charakterystyka populacji badanej

W badaniu uczestniczyło 6425 pacjentów, których przydzielono losowo do dwóch grup: 2104 pacjentów otrzymało deksametazon, a 4321 pacjentów otrzymało tylko standardową opiekę medyczną. U zdecydowanej większości (89%) uczestników badania potwierdzono laboratoryjnie zakażenie wirusem SARS-CoV-2.⁶

W momencie randomizacji, stan pacjentów wymagał różnego poziomu wsparcia oddechowego:

• 16% pacjentów było poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi
• 60% otrzymywało tylko tlen (z lub bez wentylacji nieinwazyjnej)
• 24% nie wymagało wspomagania oddychania

Średni wiek pacjentów wynosił 66,1 ± 15,7 lat, a kobiety stanowiły 36% badanej populacji. W badanej grupie występowały istotne choroby współistniejące: cukrzyca (24% pacjentów), choroby serca (27%) oraz przewlekłe choroby płuc (21%).⁷

Wyniki pierwszorzędowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była śmiertelność po 28 dniach. W grupie leczonej deksametazonem odnotowano 482 zgony wśród 2104 pacjentów (22,9%), natomiast w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną wystąpiło 1110 zgonów wśród 4321 pacjentów (25,7%). Różnica ta była statystycznie istotna (współczynnik częstości 0,83; 95% przedział ufności [CI] 0,75-0,93; P<0,001).<sup data-drug="Dexamethasone Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie podlegającej standardowej opiece medycznej, odnotowano odpowiednio 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) (współczynnik częstości, 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P8

Analiza wykazała zróżnicowaną skuteczność deksametazonu w zależności od poziomu wsparcia oddechowego pacjentów:

• U pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej, częstość zgonów była znacząco niższa w grupie otrzymującej deksametazon w porównaniu do grupy standardowej opieki (29,3% vs. 41,4%; współczynnik częstości 0,64; 95% CI 0,51-0,81)
• Wśród pacjentów otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej również odnotowano niższą śmiertelność w grupie deksametazonu (23,3% vs. 26,2%; współczynnik częstości 0,82; 95% CI 0,72-0,94)
• U pacjentów, którzy nie wymagali wsparcia oddechowego w momencie randomizacji, nie zaobserwowano wyraźnego wpływu deksametazonu na śmiertelność (17,8% vs. 14,0%; współczynnik częstości 1,19; 95% CI 0,91-1,55)⁹

Wyniki drugorzędowe

Analiza drugorzędowych punktów końcowych również wykazała korzyści ze stosowania deksametazonu:

• Pacjenci w grupie deksametazonu byli hospitalizowani krócej w porównaniu do grupy standardowej opieki (mediana 12 dni vs. 13 dni)
• Prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni było większe w grupie deksametazonu (współczynnik częstości 1,10; 95% CI 1,03-1,17)¹⁰

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, wpływ deksametazonu na wypis ze szpitala w ciągu 28 dni był zróżnicowany w zależności od stopnia wsparcia oddechowego:

• Największy wpływ zaobserwowano u pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej (współczynnik częstości 1,48; 95% CI 1,16-1,90)
• U pacjentów otrzymujących tylko tlen również odnotowano korzyści (współczynnik częstości 1,15; 95% CI 1,06-1,24)
• Brak korzyści zaobserwowano u pacjentów niepoddawanych tlenoterapii (współczynnik częstości 0,96; 95% CI 0,85-1,08)¹¹

Wyniki badania RECOVERY – zestawienie

* Wskaźniki częstości zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyników śmiertelności w ciągu 28 dni i wypisu ze szpitala. Współczynniki ryzyka zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyniku zastosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonu i jej elementów składowych.
† Z tej kategorii wykluczeni są pacjenci, którzy byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej w trakcie randomizacji.¹²

Bezpieczeństwo w badaniu RECOVERY

W badaniu RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse events, SAE) związane z zastosowaniem deksametazonu:

• Dwa przypadki związane z hiperglikemią
• Jeden przypadek psychozy wywołanej steroidami
• Jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne, wszystkie te zdarzenia niepożądane ustąpiły, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa deksametazonu w leczeniu COVID-19 przy odpowiednim monitorowaniu pacjentów.¹³

Analizy podgrup

Badanie RECOVERY obejmowało również analizy podgrup, które pozwoliły na określenie wpływu deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od wieku pacjentów oraz poziomu wsparcia oddechowego stosowanego w momencie randomizacji. Wyniki tych analiz potwierdziły zróżnicowaną skuteczność deksametazonu w poszczególnych podgrupach pacjentów, co pozwala na bardziej ukierunkowane stosowanie tego leku w leczeniu COVID-19.¹⁴