Właściwości farmakodynamiczne cholekalcyferolu

Cholekalcyferol (witamina D3) należy do grupy farmakoterapeutycznej witamin D (kod ATC: A11CC05) i stanowi kluczowy element regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej w organizmie. W produkcie leczniczym DETRICAL (7000 IU) każda tabletka powlekana zawiera 70 mg proszku cholekalcyferolu, co odpowiada 0,175 mg (7000 IU) witaminy D3.¹

Mechanizm działania cholekalcyferolu

Cholekalcyferol powstaje fizjologicznie w skórze na skutek ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, gdzie 7-dehydrocholesterol ulega przekształceniu. Następnie witamina D3 przechodzi proces dwuetapowej aktywacji metabolicznej. Pierwszy etap hydroksylacji zachodzi w wątrobie (w pozycji 25), a drugi w nerkach (w pozycji 1), prowadząc do powstania 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który stanowi biologicznie aktywną postać witaminy D3.²

Aktywna forma witaminy D3 współdziała z parathormonem i kalcytoniną w procesie homeostazy wapniowo-fosforanowej, odgrywając istotną rolę w regulacji metabolizmu tych pierwiastków.³

Z punktu widzenia fizjologicznego, regulacji syntezy i mechanizmu działania, cholekalcyferol uznawany jest za prekursora hormonów steroidowych. W przeciwieństwie do naturalnej syntezy w skórze, która podlega fizjologicznym mechanizmom regulacji, podaż witaminy D3 w postaci produktów leczniczych omija te naturalne mechanizmy kontrolne, co może prowadzić do przedawkowania lub zatrucia przy niekontrolowanym stosowaniu.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Aktywna postać witaminy D3 wywiera wielokierunkowy wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową organizmu:

• Stymuluje wchłanianie wapnia w jelitach, zarówno w procesie szybkiego, jak i opóźnionego transportu
• Promuje włączanie wapnia do struktury kostnej (osseina)
• Reguluje uwalnianie wapnia z tkanki kostnej
• Pobudza zarówno bierny, jak i aktywny transport fosforanów w jelicie cienkim
• W nerkach zmniejsza wydalanie wapnia i fosforanów poprzez nasilenie ich wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych

Biologicznie aktywna forma cholekalcyferolu bezpośrednio hamuje produkcję parathormonu (PTH) w przytarczycach. Dodatkowo, zwiększając wchłanianie wapnia w jelicie cienkim, pośrednio przyczynia się do dalszego ograniczenia wydzielania PTH.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dawkowanie i skuteczność suplementacji

W zależności od celu terapeutycznego stosuje się różne dawki witaminy D3:

• Suplementacja podstawowa: dawki poniżej 800 j.m. są wystarczające do utrzymania właściwego poziomu witaminy D, jednak nie zapewniają odpowiedniego efektu terapeutycznego w przypadku jej niedoborów⁶
• Leczenie osteoporozy: wymaga innego schematu suplementacji niż terapia niedoboru witaminy D czy monoterapia witaminą D⁷

Badania kliniczne i meta-analizy potwierdzają, że suplementacja witaminy D pozwalająca uzyskać i utrzymać stężenie 25(OH)D w zakresie >24–50 ng/mL przynosi istotne korzyści kliniczne, obejmujące:^{24–50 ng/mL wiąże się z istotnym obniżeniem ryzyka upadków (o 19%), istotnym obniżeniem ryzyka złamań bliższego końca kości udowej (o 37%) i innych złamań (o 31%).”>8}

• Obniżenie ryzyka upadków o 19%
• Zmniejszenie ryzyka złamań bliższego końca kości udowej o 37%
• Redukcję ryzyka innych złamań o 31%

Schematy dawkowania

Witamina D3 może być podawana w różnych schematach dawkowania. Dzięki specyficznym właściwościom farmakokinetycznym cholekalcyferolu, podawanie raz w tygodniu lub raz w miesiącu całkowitej dawki tygodniowej/miesięcznej daje taki sam efekt jak dawkowanie codzienne.⁹ Należy jednak zauważyć, że większość danych z badań klinicznych pochodzi z badań oceniających dawkowanie codzienne.

Meta-analizy badań klinicznych przeprowadzonych w grupie osób starszych i w podeszłym wieku potwierdzają korzyści z suplementacji witaminy D prowadzącej do osiągnięcia stężenia 25(OH)D w zakresie >24–50 ng/mL.^{24–50 ng/mL wiąże się z istotnym obniżeniem ryzyka upadków o 19%, istotnym obniżeniem ryzyka złamań bliższego końca kości udowej (o 37%) oraz innych złamań o 31%.”>10} W większości analizowanych badań stosowano dawki >800 IU na dobę, jednakże około połowa pacjentów w grupach otrzymujących witaminę D w takiej dawce nie osiągała optymalnych stężeń 25(OH)D.^{800 IU na dobę, i wciąż około połowa pacjentów w grupach otrzymujących witaminę D w takiej dawce nie osiągała stężeń 25(OH)D uznawanych za optymalne.”>11}

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z otyłością wymagają szczególnego podejścia do dawkowania witaminy D. Badania wykazały, że niedobór witaminy D występuje częściej u osób otyłych, niezależnie od wieku.¹² Zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała obejmują:¹³

• Osoby otyłe: konieczność 2–3-krotnego zwiększenia dawki
• Osoby z nadwagą: 1,5-krotne zwiększenie dawki
• Osoby z niedowagą: możliwość zastosowania niższej dawki (dolny zakres rekomendowanych dawek dobowych)

Toksyczność i bezpieczeństwo stosowania

Objawy toksyczności witaminy D występują bardzo rzadko i są związane z hiperkalcemią oraz hiperkalciurią. Mogą pojawić się przy niekontrolowanej, nadmiernej podaży witaminy D, prowadzącej do osiągnięcia stężeń 25(OH)D przekraczających 150–200 ng/mL.¹⁴

Istnieją jednak grupy pacjentów z nadwrażliwością na witaminę D, u których toksyczność może wystąpić przy niższych dawkach. Do grup tych należą pacjenci z:¹⁵

• Idiopatyczną hiperkalcemią niemowląt
• Zespołem Williamsa-Beurena
• Chorobami ziarniniakowymi
• Niektórymi chłoniakami

Mechanizmy nadwrażliwości na witaminę D mogą obejmować:¹⁶

• Upośledzenie katabolizmu kalcydiolu i kalcytriolu
• Nadmierną, niekontrolowaną przez sprzężenie zwrotne syntezę kalcytriolu (lokalną lub systemową)