Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon, substancja czynna leku Demezon, należy do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to niefluorowany glikokortykosteroid wykazujący wielokierunkowe działanie farmakologiczne, w tym właściwości antyalergiczne, przeciwzapalne oraz stabilizujące błony komórkowe. Ponadto deksametazon ma istotny wpływ na metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów.¹

Potencjał farmakologiczny

Deksametazon charakteryzuje się wyjątkowo wysoką aktywnością glikokortykosteroidową – jest 7,5 razy silniejszy niż prednizolon i prednizon, a w porównaniu do hydrokortyzonu wykazuje aż 30-krotnie silniejsze działanie. Co istotne z punktu widzenia profilu działań niepożądanych, deksametazon nie wykazuje aktywności mineralokortykosteroidowej.²

Mechanizm działania

Mechanizm działania deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, polega przede wszystkim na aktywacji transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Złożone działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne jest efektem wielu procesów komórkowych, wśród których należy wymienić:

• Zmniejszenie powstawania mediatorów zapalnych
• Redukcję uwalniania czynników prozapalnych
• Obniżenie aktywności mediatorów stanu zapalnego
• Hamowanie czynności i migracji komórek zapalnych

Dodatkowo, glikokortykosteroidy, w tym deksametazon, prawdopodobnie hamują wpływ uczulających limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe.³

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

W przypadku długotrwałej terapii deksametazonem lub innymi glikokortykosteroidami, istotnym aspektem klinicznym jest możliwość rozwoju przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Stopień zahamowania funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza zależy od wielu czynników indywidualnych pacjenta, co należy uwzględnić przy planowaniu leczenia.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu COVID-19

Istotnym badaniem potwierdzającym skuteczność deksametazonu w leczeniu COVID-19 jest badanie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY). Jest to adaptacyjne badanie platformowe, które zostało zaprojektowane jako inicjatywa akademicka, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną. Celem badania była ocena efektów potencjalnych metod terapeutycznych u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.⁵

Metodyka badania RECOVERY

Badanie przeprowadzono w 176 ośrodkach szpitalnych na terenie Wielkiej Brytanii. Do analizy włączono łącznie 6425 pacjentów, których przydzielono losowo do dwóch grup: 2104 pacjentów otrzymywało deksametazon, natomiast 4321 pacjentów poddano standardowej opiece medycznej. W badanej populacji u zdecydowanej większości (89%) pacjentów laboratoryjnie potwierdzono zakażenie SARS-CoV-2.⁶

W momencie rozpoczęcia badania (randomizacji) pacjenci reprezentowali zróżnicowany stopień nasilenia objawów choroby:

• 16% pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (ECMO)
• 60% pacjentów otrzymywało wyłącznie tlenoterapię (z wentylacją nieinwazyjną lub bez)
• 24% pacjentów nie wymagało żadnej formy wspomagania oddychania

⁷

Charakterystyka populacji badanej

Średni wiek uczestników badania wynosił 66,1 ± 15,7 lat, przy czym 36% stanowiły kobiety. W badanej populacji występowały istotne choroby współistniejące: u 24% pacjentów rozpoznano wcześniej cukrzycę, 27% miało choroby serca, a 21% – przewlekłą chorobę płuc.⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność 28-dniowa. W grupie pacjentów otrzymujących deksametazon odnotowano istotnie statystycznie niższą śmiertelność (22,9%, tj. 482 zgony na 2104 pacjentów) w porównaniu do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (25,7%, tj. 1110 zgonów na 4321 pacjentów). Wskaźnik częstości wyniósł 0,83 (95% przedział ufności [CI]: 0,75-0,93; p<0,001).<sup data-drug="Demezon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność w ciągu 28 dni była istotnie niższa w grupie otrzymującej deksametazon niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną, ze zgonami odnotowanymi odpowiednio u 482 z 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 z 4321 pacjentów (25,7%) (wskaźnik częstości 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P9

Szczegółowa analiza wykazała, że korzyść z leczenia deksametazonem była zróżnicowana w zależności od stopnia niewydolności oddechowej:

• U pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej: 29,3% zgonów w grupie deksametazonu vs. 41,4% w grupie standardowej opieki (wskaźnik częstości 0,64; 95% CI: 0,51-0,81)
• U pacjentów otrzymujących tlenoterapię bez inwazyjnej wentylacji: 23,3% vs. 26,2% (wskaźnik częstości 0,82; 95% CI: 0,72-0,94)
• U pacjentów niewymagających wspomagania oddychania: 17,8% vs. 14,0% (wskaźnik częstości 1,19; 95% CI: 0,91-1,55) – brak wyraźnego wpływu terapii

¹⁰

Drugorzędowe punkty końcowe

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że pacjenci leczeni deksametazonem charakteryzowali się krótszym czasem hospitalizacji (mediana 12 dni) w porównaniu do pacjentów z grupy standardowej opieki (mediana 13 dni). Ponadto w grupie deksametazonu odnotowano większe prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni (wskaźnik częstości 1,10; 95% CI: 1,03-1,17).¹¹

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, największą korzyść w zakresie wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej (wskaźnik częstości 1,48; 95% CI: 1,16-1,90). Mniejszy, ale wciąż istotny efekt uzyskano u pacjentów otrzymujących wyłącznie tlenoterapię (wskaźnik częstości 1,15; 95% CI: 1,06-1,24). Nie stwierdzono natomiast korzyści u pacjentów, którzy nie wymagali tlenoterapii (ryzyko względne 0,96; 95% CI: 0,85-1,08).¹²

Wyniki badania RECOVERY

¹³

Profil bezpieczeństwa

W trakcie badania RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE – serious adverse event) związane z zastosowaniem deksametazonu:

• Dwa przypadki hiperglikemii
• Jeden przypadek psychozy indukowanej steroidami
• Jedno krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wszystkie powyższe zdarzenia niepożądane ustąpiły, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa deksametazonu w leczeniu pacjentów z COVID-19.¹⁴

Analizy podgrup

W ramach badania przeprowadzono również analizy podgrup, które wykazały wpływ przydziału do grupy otrzymującej deksametazon na śmiertelność 28-dniową w zależności od następujących czynników:

• Wieku pacjentów
• Zastosowanego wspomagania oddychania w trakcie randomizacji
• Występowania chorób przewlekłych w wywiadzie

Uzyskane wyniki potwierdziły zróżnicowaną skuteczność deksametazonu w poszczególnych podgrupach pacjentów, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji strategii terapeutycznych w leczeniu COVID-19.¹⁵