Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon jest monofluorowanym glikokortykosteroidem należącym do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Wykazuje on złożone działanie na organizm, obejmujące właściwości przeciwalergiczne, przeciwzapalne oraz stabilizujące błony komórkowe. Dodatkowo wpływa na metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów, co ma istotne znaczenie w jego działaniu klinicznym.¹

Potencjał działania glikokortykosteroidowego

Deksametazon charakteryzuje się wyjątkowo wysoką aktywnością farmakologiczną wśród glikokortykosteroidów. Jego działanie glikokortykosteroidowe jest 7,5 razy silniejsze niż prednizolonu i prednizonu. W porównaniu z hydrokortyzonem deksametazon wykazuje 30-krotnie silniejsze działanie. Co istotne z punktu widzenia profilu działań niepożądanych, deksametazon nie wykazuje działania mineralokortykosteroidowego.²

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Mechanizm działania deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, opiera się na aktywacji transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Efekty przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne są wywoływane przez różnorodne czynniki, w tym zmniejszone powstawanie, uwalnianie i aktywność mediatorów zapalnych oraz przez hamowanie czynności i migracji specyficznych komórek zapalnych. Ponadto kortykosteroidy, w tym deksametazon, mogą zapobiegać oddziaływaniu aktywowanych limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe.³

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Przy długotrwałym stosowaniu kortykosteroidów, w tym deksametazonu, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Stopień zahamowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i zależy od czynników indywidualnych.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w COVID-19

Szczególne znaczenie ma zastosowanie deksametazonu w leczeniu COVID-19, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych.

Charakterystyka badania RECOVERY

Badanie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) stanowiło zainicjowane przez badacza, indywidualnie randomizowane, kontrolowane, otwarte adaptacyjne badanie platformowe. Jego celem była ocena skuteczności potencjalnych metod leczenia pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach państwowych w Wielkiej Brytanii z udziałem 6425 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup: grupy otrzymującej deksametazon (2104 pacjentów) lub grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (4321 pacjentów). U 89% pacjentów laboratoryjnie potwierdzono zakażenie wirusem SARS-CoV-2.⁵

W momencie randomizacji 16% pacjentów poddawanych było inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi, 60% otrzymywało tylko tlen (z lub bez wentylacji nieinwazyjnej), a 24% nie wymagało wspomagania oddychania. Średni wiek pacjentów wynosił 66,1 ± 15,7 lat, przy czym kobiety stanowiły 36% badanej populacji. W zakresie chorób współistniejących, u 24% pacjentów stwierdzono cukrzycę, u 27% chorobę serca, a u 21% przewlekłą chorobę płuc w wywiadzie.⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była śmiertelność po 28 dniach od włączenia do badania. Wyniki wykazały, że śmiertelność była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem w porównaniu do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną. W grupie deksametazonu odnotowano 482 zgony wśród 2104 pacjentów (22,9%), natomiast w grupie standardowej opieki medycznej – 1110 zgonów wśród 4321 pacjentów (25,7%). Współczynnik częstości wyniósł 0,83 (95% przedział ufności [CI]: 0,75-0,93; p<0,001).<sup data-drug="Deksametazon Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie podlegającej standardowej opiece medycznej, odnotowano odpowiednio 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) (współczynnik częstości, 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P7

Szczegółowa analiza wykazała zróżnicowany wpływ deksametazonu w zależności od stopnia wspomagania oddechowego pacjentów:

• U pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej częstość zgonów wynosiła 29,3% w grupie deksametazonu vs 41,4% w grupie standardowej opieki (współczynnik częstości: 0,64; 95% CI: 0,51-0,81)
• U pacjentów otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej częstość zgonów wynosiła 23,3% w grupie deksametazonu vs 26,2% w grupie standardowej opieki (współczynnik częstości: 0,82; 95% CI: 0,72-0,94)
• U pacjentów nieotrzymujących wsparcia oddechowego w momencie randomizacji nie zaobserwowano wyraźnego wpływu deksametazonu (17,8% vs 14,0%; współczynnik częstości: 1,19; 95% CI: 0,91-1,55)⁸

Drugorzędowe punkty końcowe badania

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że pacjenci w grupie otrzymującej deksametazon byli hospitalizowani krócej w porównaniu do pacjentów z grupy standardowej opieki medycznej (mediana: 12 dni vs 13 dni). Dodatkowo, pacjenci leczeni deksametazonem mieli większe prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni przy życiu (współczynnik częstości: 1,10; 95% CI: 1,03-1,17).⁹

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, największy wpływ stosowania deksametazonu na wypisanie ze szpitala w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów:

• Poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej w czasie randomizacji (współczynnik częstości: 1,48; 95% CI: 1,16-1,90)
• Otrzymujących tylko tlen (współczynnik częstości: 1,15; 95% CI: 1,06-1,24)

Nie obserwowano korzyści ze stosowania deksametazonu u pacjentów, którzy nie otrzymywali tlenoterapii (współczynnik częstości: 0,96; 95% CI: 0,85-1,08).¹⁰

Analiza podgrup

W badaniu RECOVERY przeprowadzono analizę wpływu deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od:

• Wieku pacjentów i stopnia wsparcia oddechowego w czasie randomizacji
• Wsparcia oddechowego w czasie randomizacji i występowania jakiejkolwiek choroby przewlekłej w wywiadzie¹¹

Profil bezpieczeństwa w badaniu RECOVERY

W trakcie badania RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse events, SAE) związane z badanym leczeniem deksametazonem:

• Dwa przypadki związane z hiperglikemią
• Jeden przypadek psychozy wywołanej steroidami
• Jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne, wszystkie powyższe zdarzenia niepożądane ustąpiły.¹²