Wprowadzenie do farmakokinetyki dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna leku Daxanlo (kapsułki twarde 150 mg), jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do aktywnej formy – dabigatranu. Proces ten zachodzi w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę, co stanowi główną reakcję metaboliczną. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%. Profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (C_max) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu u zdrowych ochotników.¹

Właściwości wchłaniania

Wchłanianie w warunkach fizjologicznych

Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu zdrowym ochotnikom, lek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,5-2,0 godzin. Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny. Istotną cechą farmakokinetyki dabigatranu jest proporcjonalność C_max i AUC (pole pod krzywą stężenia) do zastosowanej dawki.²

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym

W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu chirurgicznym) wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest relatywnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. W tym czasie profil farmakokinetyczny charakteryzuje się jednostajnym przebiegiem zmian stężenia, bez dużych wartości maksymalnych. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu około 6 godzin od podania, co jest spowodowane wpływem takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego. W badaniach wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji, natomiast w kolejnych dniach dabigatran jest wchłaniany szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od podania.³

Wpływ integralności kapsułki na wchłanianie

Integralność kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) ma istotne znaczenie dla biodostępności leku. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może prowadzić do zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem w postaci nienaruszonych kapsułek. Z tego powodu należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁴

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia, co stanowi istotną cechę tej substancji. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie. Wskazuje to na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁵

Metabolizm

Badania metabolizmu dabigatranu przeprowadzono po dożylnym podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Wykazano, że dabigatran ulega sprzęganiu, w wyniku czego powstają czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne acyloglukuronidów: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O, przy czym każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy zastosowaniu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁶

Eliminacja

Drogi eliminacji

Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego. Po dożylnym podaniu znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn, stwierdzono, że 85% podanej dawki wydala się z moczem, a 6% z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁷

Okres półtrwania

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Co istotne, okres półtrwania nie jest zależny od zastosowanej dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u dorosłych z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran jest jeszcze wyższa – około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż u osób bez niewydolności nerek.¹⁰

Okres półtrwania a funkcja nerek

Okres półtrwania dabigatranu wyraźnie zależy od funkcji nerek, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Dane te wyraźnie pokazują wydłużanie się okresu półtrwania dabigatranu wraz z pogarszaniem się funkcji nerek.¹¹

Stężenie dabigatranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, stwierdzono:

• Średnią geometryczną minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%)
• Średnią geometryczną maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%)¹²

Hemodializa a dabigatran

Hemodializa jest skuteczną metodą usuwania dabigatranu z organizmu. W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazano, że podczas 4-godzinnej dializy (przy tempie przepływu dializatu 700 mL/minutę i tempie przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę) usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszało się jego działanie przeciwzakrzepowe, natomiast sama dializa nie wpływała na stosunek PK/PD.¹³

Wyniki badań klinicznych w kontekście funkcji nerek

W badaniu RE-LY mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/minutę, przy czym u prawie połowy pacjentów (45,8%) wartość CrCL mieściła się w zakresie >50-<80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/minutę).^50-14

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. Łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/minutę) występowały u 21,7% pacjentów, a umiarkowane zaburzenia (CrCL 30-50 mL/minutę) u 4,5% pacjentów. U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/minutę. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>15}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W tych badaniach 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/minutę.^50-16

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie ekspozycji na dabigatran w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• AUC zwiększone o 40-60%
• C_max zwiększone o ponad 25%¹⁷

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne potwierdzono również w badaniu RE-LY, gdzie zaobserwowano:

• Wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat
• Niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat<sup data-drug="Daxanlo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 18

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono znaczących zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do grupy kontrolnej. W badaniu wzięło udział 12 dorosłych pacjentów z niewydolnością wątroby i 12 osób z grupy kontrolnej.¹⁹

Masa ciała

U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic w farmakokinetyce. Dostępne dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 20}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne dabigatranu w trakcie terapii było średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć.²¹

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras i pochodzenia etnicznego. Badania obejmowały pacjentów rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²²

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 stwierdzono następujące średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji:

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci w wieku od 12 do <18 lat<sup data-drug="Daxanlo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 23

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały zdolności dabigatranu do hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami:

• Atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)
• Diklofenakiem (substrat CYP2C9)²⁴