Interakcje leku
Daxanlo 150 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Daxanlo, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, głównie za pośrednictwem białek transportowych. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa terapii, szczególnie w aspekcie potencjalnego ryzyka krwawienia.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu. Ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości) jest niezbędne podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp, a w niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki.²

Inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp można podzielić na kilka kategorii w zależności od stopnia interakcji z dabigatranem i związanych z tym zaleceń klinicznych:

Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem (Daxanlo) ze względu na znaczące zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu to:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu⁵
• Glekaprewir / pibrentaswir – jednoczesne stosowanie zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia⁶

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane z dabigatranem eteksylanem:

• Takrolimus
• Werapamil – wpływ na stężenie dabigatranu zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji obserwuje się po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie)
  • Efekt jest mniejszy przy podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) lub po dawkach wielokrotnych (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie)
  • Nie obserwowano istotnych interakcji gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie (wzrost Cmax około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie)⁷
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcja może wystąpić nawet przez kilka tygodni po jego odstawieniu⁸
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie⁹
• Klarytromycyna – wywołuje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu¹⁰
• Tikagrelor – wpływ zależy od schematu dawkowania:
  • Po pojedynczej dawce 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawce nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wzrasta odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie
  • Naprzemienne podawanie (dawka nasycająca tikagreloru 2 godziny po dabigatranie) zmniejsza interakcję¹¹
• Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem¹²

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi induktorami P-gp:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%¹³
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina¹⁴

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Wywierają one wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie są zalecane.¹⁵

Substrat P-gp

Digoksyna – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z digoksyną nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁶

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub jego brak w odniesieniu do jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Produkty lecznicze trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban
  • Inne doustne antykoagulanty¹⁷
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek, takie jak:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon¹⁸

W badaniu RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia przeciwzakrzepowego na inne. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.¹⁹

Niefrakcjonowana heparyna może być podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁰

Szczegółowe interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek:

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne):
  • Krótkotrwałe leczenie bólu: nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia
  • Stosowanie przewlekłe: w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno dla dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny²¹
• Klopidogrel:
  • U zdrowych ochotników płci męskiej nie powodował dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem
  • Wartości parametrów farmakokinetycznych dabigatranu oraz pomiary krzepliwości zasadniczo nie ulegały zmianie
  • Po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%²²
• Kwas acetylosalicylowy (ASA):
  • Skojarzone podawanie ASA i dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia:
    • Od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg
    • Do 24% przy dawce ASA 325 mg²³
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH):
  • Po zmianie trzydniowego leczenia, podczas którego podawano 40 mg enoksaparyny podskórnie raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu
  • Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem, co może być spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną²⁴

Inne interakcje

Leki wpływające na serotoninę i noradrenalinę

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.²⁵

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zauważono wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁶
• Ranitydyna – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁷

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.²⁸

Interakcje dabigatranu z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego Daxanlo nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji dabigatranu z alkoholem, należy zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów:

Potencjalne ryzyko interakcji z alkoholem:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe, zwiększając ryzyko krwawienia, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych
• Spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm wątrobowy i funkcje układu krzepnięcia, co może teoretycznie modyfikować działanie dabigatranu
• Alkohol, zwłaszcza w większych ilościach, zwiększa ryzyko urazów, które w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową mogą prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na czynność wątroby i nerek, co potencjalnie może wpływać na farmakokinetykę dabigatranu, który jest wydalany głównie przez nerki

Zalecenia dla pacjentów:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem
• W przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu zaleca się zachowanie umiaru i obserwację potencjalnych objawów krwawienia
• Powiadomienie lekarza prowadzącego o regularnym spożywaniu alkoholu, co może wymagać dostosowania terapii lub dodatkowego monitorowania