Specjalne ostrzeżenia
Daxanlo

Ryzyko krwotoku podczas stosowania dabigatranu eteksylanu

Podczas stosowania dabigatranu eteksylanu należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze schorzeniami związanymi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia oraz u osób przyjmujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas terapii krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji w organizmie. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego powinien zawsze skłaniać do poszukiwania miejsca krwawienia.¹

Odwracanie działania przeciwzakrzepowego

W sytuacjach zagrażających życiu lub w przypadku nieopanowanego krwawienia u dorosłych pacjentów, dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab. Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywnym sposobem usunięcia dabigatranu jest hemodializa. Dla dorosłych pacjentów dostępne są również inne opcje terapeutyczne, takie jak świeża krew pełna, osocze świeżo mrożone, koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), rekombinowany czynnik VIIa lub koncentraty płytek krwi.²

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się z podwyższonym ryzykiem występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego. Szczególnie narażeni są pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat) przyjmujący dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowe czynniki ryzyka obejmują jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz występowanie schorzeń przewodu pokarmowego, jak zapalenie przełyku, żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy.³

Czynniki ryzyka krwawienia podczas terapii dabigatranem

Identyfikacja czynników ryzyka krwawienia jest kluczowym elementem oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu. Poniższa tabela przedstawia najważniejsze czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia podczas terapii.⁴

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, co może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Daxanlo" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała 5

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Szczególnie istotna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka w sytuacjach, gdy u pacjenta występują zmiany, schorzenia, zabiegi lub jest prowadzone leczenie farmakologiczne zwiększające ryzyko poważnego krwawienia. Dotyczy to w szczególności stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwpłytkowych oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewana korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.⁶

W przypadku dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, takimi jak aktywne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu czy ropień śródczaszkowy, dostępne dane kliniczne są ograniczone. Również w tej grupie dabigatran eteksylan można stosować wyłącznie, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁷

Monitorowanie kliniczne podczas terapii dabigatranem

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia

Przez cały okres leczenia zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie w przypadku współwystępowania czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną, które są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp). Monitorowanie jest również istotne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz w przypadku wystąpienia krwawienia.⁸

Szczególne monitorowanie w kierunku objawów krwawienia zaleca się również u pacjentów jednocześnie przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne.⁹

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

W niektórych sytuacjach klinicznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów, u których wystąpiła ostra niewydolność nerek – w takim przypadku leczenie musi zostać przerwane. Podobnie, w przypadku wystąpienia silnego krwawienia, terapię należy przerwać, zlokalizować źródło krwawienia, a u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab). Alternatywną metodą eliminacji dabigatranu jest hemodializa.¹⁰

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku stosowania tej grupy leków u dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań tych produktów leczniczych.¹¹

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Chociaż stosowanie dabigatranu eteksylanu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, w sytuacjach, gdy istnieje podejrzenie nadmiernej ekspozycji na dabigatran lub gdy występują dodatkowe czynniki ryzyka, oznaczenie parametrów krzepnięcia może dostarczyć istotnych informacji klinicznych. Do przydatnych badań należą: czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) oraz czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT). Przy interpretacji wyników należy jednak zachować ostrożność ze względu na ich zmienność między badaniami.¹²

Należy podkreślić, że badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących dabigatran eteksylan nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Z tego powodu nie należy wykonywać badania INR u pacjentów przyjmujących dabigatran.¹³

Wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów

Poniższa tabela przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia:¹⁴

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan można rozważyć wyłącznie, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹⁵

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne podczas leczenia dabigatranem

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym, są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Z tego powodu takie interwencje mogą wymagać tymczasowego przerwania terapii dabigatranem eteksylanem.¹⁶

Warto podkreślić, że pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu podczas kardiowersji. Również w przypadku ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia dabigatranem eteksylanem (150 mg dwa razy na dobę).¹⁷

Postępowanie przy przerwaniu leczenia przed zabiegami

W przypadku doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem ze względu na interwencję chirurgiczną, konieczne jest monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach pomocne mogą być testy krzepliwości, które pozwalają ocenić, czy hemostaza pozostaje zaburzona.¹⁸

Kategorie pilności zabiegów i postępowanie

Postępowanie w przypadku planowania zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan zależy od stopnia pilności procedury:¹⁹

1. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

   Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Alternatywną metodą jest hemodializa. Należy pamiętać, że odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu związanego z chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.²⁰

2. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

   Również w tych przypadkach należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone – należy wtedy rozważyć stosunek ryzyka krwawienia do stopnia pilności zabiegu.²¹

3. Planowe zabiegi chirurgiczne

   W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem.²²

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami u dorosłych pacjentów

Czas, na jaki należy przerwać terapię dabigatranem eteksylanem przed zabiegiem chirurgicznym, zależy od funkcji nerek pacjenta oraz od ryzyka krwawienia związanego z procedurą:²³

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami u dzieci i młodzieży

W przypadku dzieci i młodzieży, zasady przerywania leczenia dabigatranem eteksylanem przed planowanymi zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi są następujące:²⁴

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci ci wymagają częstej obserwacji pod kątem objawów neurologicznych wskazujących na krwiaki rdzeniowe lub zewnątrzoponowe.²⁵

Faza pooperacyjna

Wznowienie leczenia dabigatranem po zabiegu

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na dabigatran, zwłaszcza u osób z zaburzoną czynnością nerek.²⁶

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka okołooperacyjnego

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych są ograniczone. Z tego powodu leczenie w tej grupie pacjentów wymaga zachowania szczególnej ostrożności.²⁷

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności wątroby

Z głównych badań klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego w tej grupie, nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.²⁸

Interakcja z induktorami P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów glikoproteiny P (P-gp) może prowadzić do zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać takiego połączenia leków.²⁹

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie za pomocą doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż w przypadku stosowania antagonistów witaminy K.³⁰

Zawał mięśnia sercowego

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego (MI) wynosił 0,82, 0,81 i 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę. Zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%.

Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach:

• pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego
• pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową
• pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40%
• pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano również u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.<sup data-drug="Daxanlo" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca 31

W trzech badaniach fazy III dotyczących żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG/ZP) obserwowano wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym ostatnim badaniu wzrost ryzyka był statystycznie istotny (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, porównującym dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.³²

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ZŻG/ZP) i czynną chorobą nowotworową nie zostały dotychczas jednoznacznie określone. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.³³

Specyficzne grupy pediatryczne

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.³⁴