Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Daxanlo

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Daxanlo, został poddany szeregowi badań przedklinicznych celem oceny jego bezpieczeństwa. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Standardowe badania przedkliniczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności dabigatranu eteksylanu nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Oznacza to, że substancja czynna zawarta w Daxanlo przeszła pomyślnie podstawowe testy bezpieczeństwa na etapie przedklinicznym.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Oznacza to, że obserwowane skutki uboczne były związane z podstawowym mechanizmem działania leku, czyli jego aktywnością przeciwkrzepliwą.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania na zwierzętach wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg masy ciała. Ta dawka odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z poziomem u pacjentów leczonych Daxanlo.⁴

W badaniach na szczurach i królikach, po podaniu dawek toksycznych dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obniżenie żywotności zarodka
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

⁵

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic. Poziom ekspozycji w osoczu przy tych dawkach był 4-krotnie wyższy niż obserwowany u pacjentów leczonych produktem Daxanlo.⁶

Badania toksyczności u młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że umieralność u młodych osobników była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt.⁷

Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność związana jest z dwoma czynnikami:

1. Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu
2. Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

⁸

Ważne jest podkreślenie, że dane z badania toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. Oznacza to, że młode osobniki nie wykazywały szczególnej podatności na działanie toksyczne dabigatranu w porównaniu z dorosłymi zwierzętami.⁹

Potencjał rakotwórczy

W kompleksowych badaniach toksykologicznych obejmujących cały okres życia szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze (rakotwórcze) dabigatranu. Badania te przeprowadzono z zastosowaniem maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała.¹⁰

Wpływ na środowisko

Dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (zawartego w produkcie leczniczym Daxanlo w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku. Ta informacja jest istotna z punktu widzenia oceny wpływu leku na środowisko naturalne.¹¹