Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej, klasyfikowanych pod kodem ATC: L01EA02. Lek ten charakteryzuje się szerokim spektrum działania na poziomie molekularnym, co determinuje jego skuteczność terapeutyczną w określonych wskazaniach onkologicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib wykazuje złożony mechanizm działania polegający na hamowaniu wielu kinaz białkowych. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz kinaz z rodziny SRC. Dodatkowo wpływa również na inne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. W warunkach laboratoryjnych dazatynib wykazuje się jako silny, subnanomolarny inhibitor kinazy BCR-ABL, działając już w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Istotną cechą dazatynibu jest zdolność do wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną konformacją enzymu BCR-ABL, co odróżnia go od niektórych innych inhibitorów kinaz.²

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w różnych liniach komórek białaczkowych, zarówno tych wrażliwych, jak i opornych na imatynib. Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, dazatynib może przełamywać oporność na imatynib wywołaną kilkoma mechanizmami molekularnymi, takimi jak:³

• Zwiększona ekspresja BCR-ABL
• Mutacje w domenie kinazy BCR-ABL
• Aktywacja alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Nadekspresja genu odpowiedzialnego za oporność wielolekową

Warto podkreślić, że dazatynib hamuje kinazy z rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych, co może mieć istotne znaczenie dla jego skuteczności klinicznej.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności klinicznej dazatynibu opiera się na kilku parametrach, wśród których kluczowe znaczenie mają: odpowiedź hematologiczna, odpowiedź cytogenetyczna, trwałość uzyskanych odpowiedzi oraz wskaźniki przeżycia. Badania kliniczne objęły łącznie 2712 pacjentów, przy czym 23% stanowili pacjenci w wieku ≥65 lat, a 5% w wieku ≥75 lat.⁵

Już we wczesnych badaniach klinicznych (faza I) uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+). Odpowiedzi te obserwowano u pierwszych leczonych pacjentów przez okres do 27 miesięcy, przy czym wykazywały one trwały charakter.⁶

Badania kliniczne u pacjentów z ALL Ph+

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jednym ramieniem oceniano skuteczność dazatynibu u pacjentów z ALL Ph+, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję tego leku. Grupę 46 pacjentów z ALL Ph+ leczono dazatynibem w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 pacjentów z opornością oraz 2 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do rozpoczęcia leczenia dazatynibem wyniosła 18 miesięcy. Mediana czasu trwania terapii dazatynibem to 3 miesiące, przy czym 7% pacjentów kontynuowało leczenie przez okres dłuższy niż 24 miesiące. ^{24 miesięcy.”>7}

Po 24 miesiącach terapii współczynnik większej odpowiedzi molekularnej wyniósł 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną – CCyR). Na uwagę zasługuje fakt szybkiego osiągania dużej odpowiedzi hematologicznej (MaHR) – w ciągu zaledwie 55 dni od podania pierwszej dawki dazatynibu u pacjentów z ALL Ph+.⁸

Wyniki badań fazy II z jednym ramieniem dazatynibu

Powyższe dane pochodzą z badań, w których dawka początkowa dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. Należy zaznaczyć, że wpływ leczenia dazatynibem na wyniki przeszczepu szpiku kostnego u pacjentów nie został w pełni oceniony.⁹

Badanie optymalizacji dawki (faza III)

Przeprowadzono również randomizowane, otwarte badanie kliniczne fazy III oceniające skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do schematu podawania dwa razy na dobę. Badanie objęło m.in. pacjentów z ALL Ph+ opornych na imatynib lub nietolerujących tego leku. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w tej grupie była duża odpowiedź hematologiczna (MaHR).¹⁰

Do badania zrandomizowano łącznie 611 pacjentów do dwóch grup: otrzymujących dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres od 0,03 do 31 miesięcy). Analiza wyników wykazała, że skuteczność schematu dawkowania raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności schematu dwa razy na dobę, przy czym różnica w częstości MaHR wynosiła zaledwie 0,8% (95% przedział ufności: -7,1% do 8,7%). Co istotne, schemat dawkowania 140 mg raz na dobę charakteryzował się lepszym profilem bezpieczeństwa i lepszą tolerancją leczenia.¹¹

Wyniki badania optymalizacji dawki po 2 latach obserwacji

U pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w schemacie 140 mg raz na dobę mediana czasu trwania dużej odpowiedzi hematologicznej (MaHR) wynosiła 5 miesięcy, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy.¹²

Skuteczność dazatynibu u dzieci i młodzieży

Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w populacji pediatrycznej obejmującej dzieci powyżej pierwszego roku życia i młodzież z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Philadelphia (ALL Ph+).¹³

Badanie u pacjentów pediatrycznych z ALL Ph+

W wieloośrodkowym badaniu fazy II z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do standardowej chemioterapii. Do badania włączono 106 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, przy czym u 104 pacjentów potwierdzono obecność chromosomu Philadelphia. Stosowano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m² w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Schemat chemioterapii podstawowej był identyczny jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej).¹⁴

Droga podania dazatynibu w badaniu pediatrycznym była zróżnicowana: 82 pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, 24 pacjentów przyjęło przynajmniej raz dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, a 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci zawiesiny doustnej.¹⁵

Wyniki badania w populacji pediatrycznej

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS, event-free survival), który wyniósł 65,5% (95% CI: 55,5-73,7).¹⁶

Istotne znaczenie w ocenie skuteczności leczenia miały również wskaźniki eradykacji minimalnej choroby resztkowej (MRD, minimal residual disease):

• Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku MRD oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów
• W grupie 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, szacunkowa wartość wyniosła aż 89,4%
• Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku MRD określany metodą cytometrii przepływowej wyniósł 66,0% na koniec indukcji i 84,0% na koniec konsolidacji

Wyniki te wskazują na wysoką skuteczność dazatynibu w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w eradykacji minimalnej choroby resztkowej u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+.¹⁷