Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Stada 20 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie przebadane w populacji 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Badania te pozwoliły na scharakteryzowanie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej, jak również ocenę wpływu różnych czynników na te procesy.¹

Procesy wchłaniania

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki dazatynibu jest proporcjonalność średniej ekspozycji (AUCt) do wzrostu dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przeprowadzone badania wskazują na wpływ spożywanego posiłku na parametry farmakokinetyczne dazatynibu. Posiłek bogatotłuszczowy spożyty 30 minut przed przyjęciem jednorazowej dawki 100 mg leku powodował wzrost średniej wartości AUC o 14%. Z kolei posiłek ubogotłuszczowy spożyty w tym samym odstępie czasowym przed przyjęciem leku wiązał się z jeszcze większym, bo 21% wzrostem średniej wartości AUC. Należy jednak podkreślić, że obserwowane zmiany ekspozycji na dazatynib związane ze spożywaniem posiłków nie mają istotnego znaczenia klinicznego.³

Dystrybucja w organizmie

Charakterystyczną cechą dystrybucji dazatynibu jest bardzo duża pozorna objętość dystrybucji u pacjentów, wynosząca 2505 l, przy współczynniku zmienności 93%. Tak wysoka wartość tego parametru wskazuje na rozległe rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach istotnych klinicznie dazatynib w znacznym stopniu (około 96%) wiąże się z białkami osocza.⁴

Metabolizm leku

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, z udziałem wielu enzymów. W badaniach z zastosowaniem dazatynibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, u zdrowych ochotników, którym podano dawkę 100 mg, wykazano, że niezmieniona postać leku stanowiła 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz wyniki badań ich aktywności in vitro sugerują, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych efektach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4.⁵

Procesy eliminacji

Średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 l/godz., przy współczynniku zmienności 81,3%.⁶

Główną drogą eliminacji dazatynibu z organizmu jest wydalanie z kałem, głównie w postaci metabolitów. W badaniach z użyciem dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C stwierdzono, że w ciągu 10 dni od podania pojedynczej dawki doustnej wydalone zostało około 89% radioaktywności, przy czym 85% stwierdzano w kale, a jedynie 4% w moczu. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 19% radioaktywności wydalonej z kałem i zaledwie 0,1% wydalonej z moczem, co potwierdza dominującą rolę metabolizmu w procesach eliminacji leku.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. Badaniami objęto 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg, oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, po skorygowaniu danych do dawki 70 mg, zaobserwowano obniżenie średnich wartości Cmax o 47% i AUC o 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wartości te były niższe odpowiednio o 43% dla Cmax i 28% dla AUC.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje niewielki wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi. W tej grupie 72 pacjentów otrzymywało preparat w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁰

Badania dotyczące postaci tabletkowej

Szczegółową ocenę farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę. Analiza danych pochodzących z dwóch badań wykazała, że dazatynib był szybko wchłaniany – średnia wartość Tmax wynosiła od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania mieścił się w zakresie od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych.¹¹

Farmakokinetyka dazatynibu w tej grupie pacjentów charakteryzowała się proporcjonalnością do dawki – obserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji. Co istotne, nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce dazatynibu między dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania.¹²

Model farmakokinetyki populacyjnej

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała (opisane dla tabletek w odpowiedniej sekcji Charakterystyki Produktu Leczniczego) powinno zapewniać podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m². Dane te należy uwzględnić w przypadku planowania zmiany postaci farmaceutycznej z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹³