Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib podlega licznym interakcjom farmakologicznym, które mogą znacząco wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo terapeutyczne. Znajomość mechanizmów interakcji ma kluczowe znaczenie w optymalizacji terapii u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową oraz ostrą białaczką limfoblastyczną.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wykazały, że dazatynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Jednoczesne stosowanie dazatynibu z produktami leczniczymi lub substancjami silnie hamującymi aktywność CYP3A4 może prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na dazatynib w organizmie pacjenta.²

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, zaliczamy:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty naturalne – sok grejpfrutowy

Nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib z uwagi na ryzyko nasilenia działań niepożądanych.³

Warto zauważyć, że dazatynib w stężeniach klinicznie istotnych wiąże się z białkami osocza w około 96%. Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających interakcje z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, zatem potencjał wypierania dazatynibu z połączeń z białkami przez inne leki i jego kliniczne znaczenie pozostają nieznane.⁴

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu, zmniejszając tym samym skuteczność terapeutyczną. Badania wykazały, że podanie dazatynibu po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie wartości pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu aż o 82%.⁵

Do produktów leczniczych, które mogą nasilać metabolizm dazatynibu poprzez indukcję CYP3A4, należą:

• Leki przeciwgruźlicze – ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Preparaty ziołowe – przetwory zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dazatynibu z produktami leczniczymi/substancjami silnie indukującymi CYP3A4. U pacjentów, którzy wymagają terapii ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁶

Interesującym wyjątkiem jest deksametazon, który jest słabym induktorem CYP3A4. Jego jednoczesne stosowanie z dazatynibem jest dozwolone, mimo że przewiduje się zmniejszenie AUC dla dazatynibu o około 25%. To obniżenie ekspozycji na dazatynib prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH środowiska, co ma istotne konsekwencje kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na kwaśność soku żołądkowego.

Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej

Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej może znacząco obniżać ekspozycję na dazatynib. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniżyło ekspozycję na dazatynib aż o 61%.⁸

Podobnie, w badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, zaobserwowano obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.⁹

Z uwagi na powyższe dane, u pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, preferowane są leki zobojętniające sok żołądkowy, przy zachowaniu odpowiedniego odstępu czasowego między ich podaniem a podaniem dazatynibu.¹⁰

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne podanie leków zobojętniających sok żołądkowy (zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) z dazatynibem może znacząco wpływać na jego biodostępność. W badaniach wykazano, że równoczesne podanie tych preparatów z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%.¹¹

Co istotne, w przypadku podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed lub 2 godziny po dawce jednorazowej dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. Dlatego leki zobojętniające sok żołądkowy można podawać z zachowaniem odstępu czasowego co najmniej 2 godzin przed lub 2 godzin po podaniu dazatynibu.¹²

Wpływ dazatynibu na stężenie innych substancji czynnych

Dazatynib może modyfikować farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substancje.¹³

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wykazano, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (znany substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Warto zaznaczyć, że efekt ten może być silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki antyarytmiczne – chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Zwiększenie stężenia tych leków może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, w tym potencjalnie zagrażających życiu.¹⁵

Z danych in vitro wynika również możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony (np. pioglitazon, rosiglitazon), jednak kliniczne znaczenie tej interakcji wymaga dalszych badań.¹⁶

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Dasatinib Stada brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu etylowego podczas terapii dazatynibem:

1. Metabolizm wątrobowy – zarówno dazatynib, jak i alkohol etylowy są metabolizowane przez enzymy wątrobowe. Alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym dazatynib. Alkohol spożywany okazjonalnie może hamować CYP3A4, podczas gdy przewlekłe spożywanie może indukować ten enzym.

2. Hepatotoksyczność – zarówno dazatynib, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

3. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego – alkohol może nasilać objawy żołądkowo-jelitowe, które są częstymi działaniami niepożądanymi dazatynibu, w tym nudności, wymioty i biegunka.

4. Wpływ na pH żołądka – alkohol może wpływać na wydzielanie kwasu żołądkowego, co teoretycznie może modyfikować biodostępność dazatynibu, którego rozpuszczalność jest zależna od pH.

Z uwagi na potencjalne interakcje i ryzyko nasilenia działań niepożądanych, zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas leczenia dazatynibem. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie bezpiecznego spożywania alkoholu w trakcie terapii.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych, brakuje więc danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.¹⁷ W tej grupie wiekowej należy zachować szczególną ostrożność i ściśle monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych interakcji lekowych.